Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Тайваньские макаки поохотились на пчел-листорезов Тайваньские макаки поохотились на пчел-листорезов

Макаки в ботаническом саду Фушань ловят и едят пчел-листорезов

N+1
Как ошибаются камеры ГИБДД: разбор неоднозначных ситуаций Как ошибаются камеры ГИБДД: разбор неоднозначных ситуаций

Что делать, если вам пришел странный штраф

РБК
Интенсивное лечение артериальной гипертензии снизило риск деменции Интенсивное лечение артериальной гипертензии снизило риск деменции

Интенсивное выявление артериальной гипертензии значительно снижает риск деменции

N+1
Аллергия на солнце: что это такое, как выглядит и как ее лечить Аллергия на солнце: что это такое, как выглядит и как ее лечить

Откуда берется аллергия на солнце и как она проявляется?

Cosmopolitan
Пять языков любви Пять языков любви

Секрет прочных отношений

kiozk originals
Я презирала психотерапию, пока она не понадобилась мне самой Я презирала психотерапию, пока она не понадобилась мне самой

Скептическое отношение к психотерапии — до сих пор не редкость

Psychologies
Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов Место, где больше 100 лет собираются самые влиятельные люди США для странных ритуалов

Что скрывает таинственная Богемская роща?

Maxim
Уроки новой «войны» Уроки новой «войны»

Как вести себя инвестору, когда будут случаться внешние шоки

Forbes
Канье Уэст Канье Уэст

Канье Уэст – гений, опередивший свое время, или император поп-культуры?

Esquire
Развиваем творческие способности ребенка: как выбрать верный путь? Развиваем творческие способности ребенка: как выбрать верный путь?

Как помочь ребенку обнаружить и развить свои таланты?

Psychologies
Кевин Федерлайн, Эштон Катчер и другие мужчины, которых прославили женщины Кевин Федерлайн, Эштон Катчер и другие мужчины, которых прославили женщины

И где вы их только нашли?!

Cosmopolitan
Что будет после? Что будет после?

Дилан Спроус: у меня были очень привлекательные партнеры по фильму

OK!
Много шума для тишины Много шума для тишины

Как развивались системы активного шумоподавления и каковы их возможности

N+1
5 уроков стиля от Себастиана Стэна 5 уроков стиля от Себастиана Стэна

Гардероб Себастиана Стэна состоит из широких брюк и качественного трикотажа

GQ
Неизбежный крах Неизбежный крах

Почему автопром не переживет массового распространения электромобилей

Forbes
Как Китай догоняет США в деле вооружения авианосцев Как Китай догоняет США в деле вооружения авианосцев

В Китае вовсю идет работа над самыми важными самолетами для плавучих аэродромов

Популярная механика
Чадо-отпуск Чадо-отпуск

Можно ли поехать в отпуск со своим ребенком-дошкольником и отдохнуть

Cosmopolitan
“Бусины” полярного сияния: как магнитосфера Земли собирает ожерелье “Бусины” полярного сияния: как магнитосфера Земли собирает ожерелье

Можно ли объяснить необычное проявление полярного сияния?

Популярная механика
«Фатальные недочеты»: американская корпорация ответила на обвинения в краже веб-сервера Nginx у Rambler «Фатальные недочеты»: американская корпорация ответила на обвинения в краже веб-сервера Nginx у Rambler

Дело веб-сервера Nginx. Кто у кого украл

Forbes
Лесные девицы — черницы и голубицы Лесные девицы — черницы и голубицы

Чем так примечательны голубика и черника

Наука и жизнь
Древних антарктических листрозавров заподозрили в зимней спячке Древних антарктических листрозавров заподозрили в зимней спячке

Листозавры могли пережить вымирание на рубеже перми и триаса благодаря спячке

N+1
Гид Esquire, выпуск 2: Стамбул Гид Esquire, выпуск 2: Стамбул

О городе кошек и воспоминаний, городе, где пересеклись Азия и Европа

Esquire
Женское либидо: как возникает повышенное или пониженное либидо, что с ним делать Женское либидо: как возникает повышенное или пониженное либидо, что с ним делать

Разбираемся в особенностях женского либидо

Cosmopolitan
4 из 5 предпринимателей в России заметили, что эффективность их команд упала на удаленке. Почему так вышло — и что с этим делать 4 из 5 предпринимателей в России заметили, что эффективность их команд упала на удаленке. Почему так вышло — и что с этим делать

Почему сотрудники, перешедшие на удаленку, значительно потеряли в продуктивности

Inc.
Костяные артефакты Восточного Памира: сокровища высокогорья Костяные артефакты Восточного Памира: сокровища высокогорья

Украшения с высокогорной стоянки древних людей — Ошхоны

Популярная механика
Краткая история борьбы с растительностью на лице Краткая история борьбы с растительностью на лице

За что запрещали бороды, челки, каре, тублоки и маллеты

Weekend
Оденься как звезда! Учимся совмещать стили у Беллы Хадид и Хейли Бибер Оденься как звезда! Учимся совмещать стили у Беллы Хадид и Хейли Бибер

Хочешь научиться миксовать стили как сёстры Хадид?

Cosmopolitan
Как перестать «кусочничать»? Как перестать «кусочничать»?

Почему возникает кусочничество и как избежать соблазнов

Худеем правильно
Любит - не любит? Что означает положение Венеры в гороскопе твоего мужчины Любит - не любит? Что означает положение Венеры в гороскопе твоего мужчины

Как узнать, где у твоего мужчины Венера и что это значит для вашей любви

Cosmopolitan
Полураспад Адама Полураспад Адама

Исчезнет ли Y-хромосома, а вместе с ней и мужчины?

N+1
Открыть в приложении