Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Медоуказчики привели людей к змеям по ошибке Медоуказчики привели людей к змеям по ошибке

Орнитологи выяснили, почему большие медоуказчики иногда направляют людей к змеям

N+1
Чай, «Новичок» и другие яды России Чай, «Новичок» и другие яды России

Загадочные отравления в России

СНОБ
Распространявшиеся за счет гомфотериев чилийские растения так и не оправились от их вымирания Распространявшиеся за счет гомфотериев чилийские растения так и не оправились от их вымирания

Гомфотерии регулярно поедали плоды и участвовали в распространении семян

N+1
«Не хочу в офис»: почему и как с этим быть? «Не хочу в офис»: почему и как с этим быть?

Как вернуться обратно к офисной жизни?

Psychologies
Тревожное исследование: ChatGPT убивает наше критическое мышление Тревожное исследование: ChatGPT убивает наше критическое мышление

Чем чрезмерное использование нейросетей крайне вредно для нашего мозга

ТехИнсайдер
В чем минусы эмпатии В чем минусы эмпатии

Быть эмпатом — это хорошо или плохо??

Psychologies
Сложная судьба электрокультуры Сложная судьба электрокультуры

Тернистый и извилистый путь развития электрокультуры

Наука и жизнь
9 режиссеров, которые облажались в первый день съемок 9 режиссеров, которые облажались в первый день съемок

Иногда первопричиной проблем становится самый главный человек на площадке

Maxim
Как живут самые богатые королевские семьи Индии Как живут самые богатые королевские семьи Индии

Потомки индийских голубых кровей, которые живут по-царски в XXI веке

GQ
Биологи объяснили появление маскулинизированных X-хромосом Биологи объяснили появление маскулинизированных X-хромосом

И создали модель внутригеномных конфликтов

N+1
Сколько гаджеты, выпущенные полвека назад, стоили бы сегодня Сколько гаджеты, выпущенные полвека назад, стоили бы сегодня

Кто-то ещё жалуется на то, что смартфоны стоят дороже $1000?

Maxim
Келломяки Келломяки

Доброе старое Комарово — новый центр светского притяжения

Собака.ru
Нормальный женский рост Нормальный женский рост

Что не так с тренингами личностного роста

Cosmopolitan
8 фактов о фильме «Вспомнить всё» 8 фактов о фильме «Вспомнить всё»

Все самое важное и интересное о культовой фантастике от Пола Верховена

Maxim
Массаж лица в домашних условиях: простые и эффективные методики Массаж лица в домашних условиях: простые и эффективные методики

О принципах ухода за лицом рассказывает эксперт в области красоты Юлия Энхель

Psychologies

Новый прототип "летающего джипа" от компании LIFT Aircraft из Техаса

Популярная механика
Возможна ли любовь после тяжелой душевной травмы? Возможна ли любовь после тяжелой душевной травмы?

Способен ли к любви человек, страдающий ПТСР?

Psychologies
Как стать красавицей Как стать красавицей

Умеешь ли ты быть красивой?

Cosmopolitan
Любовь и деньги Любовь и деньги

Семья и бюджет – вещи очень важные, но, увы, не всегда уживаются друг с другом

Лиза
Как и почему состоятельные женщины попадают в сексуальные ловушки? Как и почему состоятельные женщины попадают в сексуальные ловушки?

Умные, взрослые, обеспеченные и... одинокие. Они становятся легкой добычей

Psychologies
Правила жизни Сергея Соловьева Правила жизни Сергея Соловьева

Правила жизни режиссера Сергея Соловьева

Esquire
Искусственная засуха помогла экологам разрешить парадокс Пыльного котла Искусственная засуха помогла экологам разрешить парадокс Пыльного котла

Почему во времена Пыльного котла С3-растения вытеснили С4-растения?

N+1
Открытое плацебо помогло при эмоциональном стрессе Открытое плацебо помогло при эмоциональном стрессе

Ученые показали эффективность открытого плацебо в терапии эмоциональной реакции

N+1
Забытое старое Забытое старое

В доме XIX века воссоздали атмосферу традиционного итальянского интерьера

SALON-Interior
Женское либидо: как возникает повышенное или пониженное либидо, что с ним делать Женское либидо: как возникает повышенное или пониженное либидо, что с ним делать

Разбираемся в особенностях женского либидо

Cosmopolitan
7 правил красивого загара: подробный гид, который не даст тебе обжечься 7 правил красивого загара: подробный гид, который не даст тебе обжечься

Как приобрести желанный загар и при этом сохранить красоту и здоровье кожи?

Cosmopolitan
Магнетит помог урану образовать оксидные нанокристаллы Магнетит помог урану образовать оксидные нанокристаллы

Исследование, которое может быть полезно для разделения изотопов урана

N+1
Как мы с мужем делили квартиру, или Зачем в паспорте штамп Как мы с мужем делили квартиру, или Зачем в паспорте штамп

Какие плюсы дает штамп в паспорте, всегда ли он нужен и в нем ли вообще дело?

Psychologies
«Я бью себя! Лёд спасает»: Ляйсан Утяшева раскрыла главные секреты красоты «Я бью себя! Лёд спасает»: Ляйсан Утяшева раскрыла главные секреты красоты

Гимнастка Ляйсан Утяшева рассказала о главных ритуалах красоты

Cosmopolitan
10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать 10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать

Если решишься побить их все, то быстрее заработаешь Премию Дарвина.

Maxim
Открыть в приложении