Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Гремучие змеи попили воды с тел сородичей Гремучие змеи попили воды с тел сородичей

Герпетологи изучили, как зеленые гремучники собирают дождевую воду

N+1
Почему мужчины симулируют оргазм Почему мужчины симулируют оргазм

Мужчины в постели изображают опытность, женщины — оргазм

СНОБ
Неустойчивость Рэлея — Плато заставила квантовую жидкость разделиться на капли Неустойчивость Рэлея — Плато заставила квантовую жидкость разделиться на капли

Физики увидели, как квантовая жидкость разделилась на несколько отдельных капель

N+1
Рестилинг, синхронные роды, русский жених: всё о близнецах Никки и Бри Белла Рестилинг, синхронные роды, русский жених: всё о близнецах Никки и Бри Белла

Никки и Бри Белла - суперуспешные американские рестлеры-близнецы

Cosmopolitan
Почему взрослые дети не уважают зрелых родителей: мнение и советы психоаналитика Почему взрослые дети не уважают зрелых родителей: мнение и советы психоаналитика

Почему мы считаем родительские убеждения устаревшими и обесцениваем их опыт

Psychologies
Ольга Хохлова: Ольга Хохлова:

Ольга Хохлова о своём трудном пути становлении известной актрисой

Караван историй
Российские биологи разобрались в работе прокариотических белков-аргонавтов Российские биологи разобрались в работе прокариотических белков-аргонавтов

Молекулярные биологи раскрыли роль прокариотических белков-аргонавтов

N+1
Нормальный женский рост Нормальный женский рост

Что не так с тренингами личностного роста

Cosmopolitan
25 лет Windows 95 25 лет Windows 95

Мир домашних компьютеров никогда не будет как прежде

Maxim
Коротко о Battletoads: вы хотите в нее сыграть, но она вас бесит Коротко о Battletoads: вы хотите в нее сыграть, но она вас бесит

Battletoads: яркое, безумное напоминание о том, какими игры были четверть века

GQ
Совершенно секретно: звезды, скрывавшие свою личность, – Бэнкси, Sia и другие Совершенно секретно: звезды, скрывавшие свою личность, – Бэнкси, Sia и другие

Знаменитости, скрывавшие свою личность, чтобы привлечь внимание к творчеству

Cosmopolitan
Правда о том, как мотор Renault Kaptur турбоямы перепрыгивает Правда о том, как мотор Renault Kaptur турбоямы перепрыгивает

Модернизация автомобиля Renault на примере Kaptur

4x4 Club
Инцест сделал из полосатых мангустов плохих нянек Инцест сделал из полосатых мангустов плохих нянек

Как живут инбредные особи полосатых мангустов

N+1
Как пожаловаться в ресторане, не устраивая сцену: 4 главных правила Как пожаловаться в ресторане, не устраивая сцену: 4 главных правила

Как с достоинством сообщить персоналу ресторана, что тебя что-то не устраивает?

Playboy
Почему «Лиза Алерт» не всегда принимается за поиск пропавших Почему «Лиза Алерт» не всегда принимается за поиск пропавших

Одна из глав книги «Найден, жив! Записки о поисковом отряде “Лиза Алерт”»

СНОБ
Миллениал в Магеллановом облаке: найдена самая молодая в истории нейтронная звезда Миллениал в Магеллановом облаке: найдена самая молодая в истории нейтронная звезда

После долгих усилий и поисков астрономы наконец обнаружили нейтронную звезду

Forbes
С места – в карьеру: какие отрасли и профессии будут востребованы через 10–20 лет С места – в карьеру: какие отрасли и профессии будут востребованы через 10–20 лет

Перспективные отрасли, которые будут развиваться и нуждаться в новых кадрах

РБК
20 самых богатых семей российского парламента — 2020 20 самых богатых семей российского парламента — 2020

Самые богатые семьи депутатов и сенаторов по итогам декларационной кампании 2020

Forbes
Неожиданные привычки, которые помогут прийти в желанную форму – начни сейчас! Неожиданные привычки, которые помогут прийти в желанную форму – начни сейчас!

Поможем тебе влюбиться в здоровый образ жизни без труда и жертв

Cosmopolitan
Теория невероятности: как выиграть автомобиль Теория невероятности: как выиграть автомобиль

Теория вероятностей работает безотказно. И вот почему

Популярная механика
Lightning VS USB-C: какой интерфейс лучше? Lightning VS USB-C: какой интерфейс лучше?

В чем разница между интерфейсами Lightning и USB-C в и какой из них лучше?

CHIP
Напугать до смерти! Самый отвратительный аттракцион в мире Напугать до смерти! Самый отвратительный аттракцион в мире

«Мак-Кейми Менор» — аттракцион, который считается одним из самых страшных в мире

Cosmopolitan
Пранаяма и другие техники дыхания: 7 доказанных плюсов для здоровья Пранаяма и другие техники дыхания: 7 доказанных плюсов для здоровья

Мы дышим всю жизнь, не задумываясь о том, как это происходит

РБК
Россиянам стало сложнее получить ипотеку: почему банки теперь реже одобряют заявки Россиянам стало сложнее получить ипотеку: почему банки теперь реже одобряют заявки

Снижение стоимости ипотеки подтолкнуло россиян чаще покупать жилье

Forbes
Самый вредный сосед, или Кто такой кверулянт Самый вредный сосед, или Кто такой кверулянт

Люди, которые получают удовольствие от написания жалоб

Psychologies
Шикакай и куркума: секреты красоты индианок и рецепты от звезд Шикакай и куркума: секреты красоты индианок и рецепты от звезд

как ухаживают за собой признанные во всем мире красавицы из Индии

Cosmopolitan
5 эффективных упражнений от отеков и морщин под глазами — показывает тренер 5 эффективных упражнений от отеков и морщин под глазами — показывает тренер

Учимся держать в тонусе кожу вокруг глаз и выглядеть отлично даже в стрессе

Cosmopolitan
Подруги и услуги Подруги и услуги

Некоторые считают, что по дружбе им должны и прическу делать, и ремонт

Лиза
Годовщина самой крупной в истории авиакатастрофы с участием одного самолета Годовщина самой крупной в истории авиакатастрофы с участием одного самолета

В этот день 35 лет назад Boeing 747 разбился под Токио

Maxim
Новый хозяин золота Абрамовича: кто покупает 40% Highland Gold Новый хозяин золота Абрамовича: кто покупает 40% Highland Gold

Что известно о новом игроке на золотодобывающем рынке и активах

Forbes
Открыть в приложении