Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

В горгонопсе с Мальорки заподозрили древнейшего представителя терапсид В горгонопсе с Мальорки заподозрили древнейшего представителя терапсид

Ученые обнаружили на острове Мальорка в Средиземном море остатки горгонопса

N+1
Можно ли помочь созависимой подруге? Можно ли помочь созависимой подруге?

Когда звонит любимая подруга, мы точно знаем, о чем будем с ней беседовать

Psychologies
Komatsu показала лунный экскаватор и подводный бульдозер Komatsu показала лунный экскаватор и подводный бульдозер

Подводный электрический робобульдозер и макет лунного беспилотного экскаватора

N+1
«Я бью себя! Лёд спасает»: Ляйсан Утяшева раскрыла главные секреты красоты «Я бью себя! Лёд спасает»: Ляйсан Утяшева раскрыла главные секреты красоты

Гимнастка Ляйсан Утяшева рассказала о главных ритуалах красоты

Cosmopolitan
«Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам «Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам

Как нормализовать свое отношение к деньгам?

Psychologies
«Шапокляк — это полный антипод моей тещи» «Шапокляк — это полный антипод моей тещи»

Беседа с патриархом отечественной мультипликации Леонидом Шварцманом

Огонёк
Кредит как симптом Кредит как симптом

Новая зависимость — кредитомания — обострилась во время пандемии

Огонёк
Ешьте, как животные Ешьте, как животные

Чтобы избавиться от лишнего веса, надо воспользоваться опытом животных

Худеем правильно
Сумчатого волка назвали охотником на мелкую добычу Сумчатого волка назвали охотником на мелкую добычу

На кого охотился сумчатый волк

N+1
25 вечных цитат Сергея Довлатова 25 вечных цитат Сергея Довлатова

Этими цитатами Сергея Довлатова мы разговариваем до сих пор

Maxim
Классика кино: «Грязные танцы» с Дженнифер Грей и Патриком Суэйзи — шедевр феминизма, опередивший свое время Классика кино: «Грязные танцы» с Дженнифер Грей и Патриком Суэйзи — шедевр феминизма, опередивший свое время

«Грязные танцы» — один из главных кинохитов 1980-х годов, опередивший свое время

Esquire
Век на месте Век на месте

Зальцбургскому фестивалю исполняется 100 лет

Weekend
Укус осы: первая помощь, чего ждать, что делать в случае аллергии Укус осы: первая помощь, чего ждать, что делать в случае аллергии

Как избежать укусов ос, а также что делать, если вас все же ужалили

VOICE
9 фильмов, в которых главный герои и главный злодей ни разу не встретились друг с другом 9 фильмов, в которых главный герои и главный злодей ни разу не встретились друг с другом

Фильмы, в которых герой все равно победил злодея, хотя ни разу его не видел

Maxim

Вся история ливерпульской четверки в нашей хронике

Cosmopolitan
Медвежий угол Медвежий угол

Династия ученых-биологов уже четверть века спасает осиротевших медвежат

Огонёк
Почему мы устаем от Zoom? Почему мы устаем от Zoom?

Zoom-усталость: что думают об этом психологи?

Psychologies
Как быстро избавиться от икоты: 20 способов Как быстро избавиться от икоты: 20 способов

Предательская икота иногда застаёт так не вовремя и никак не хочет проходить

Cosmopolitan
«Мы не смогли сказать старшему сыну, что у его братишки рак» «Мы не смогли сказать старшему сыну, что у его братишки рак»

Как правильно вести себя, если у одного из детей нашли страшное заболевание?

Psychologies
Своих детей мы не бросаем Своих детей мы не бросаем

Константин Хабенский: «Нет ничего прекраснее, чем побыть балбесом»

Домашний Очаг
NEXTA Live — самый популярный Telegram-канал о протестах в Беларуси, который читают более миллиона человек. Откуда он взялся и кто его делает? NEXTA Live — самый популярный Telegram-канал о протестах в Беларуси, который читают более миллиона человек. Откуда он взялся и кто его делает?

Как телеграм-каналы NEXTA и NEXTA Live стали поставщиками новостей из Белоруссии

Esquire
Принадлежит истребитель Су-57 к пятому поколению или нет Принадлежит истребитель Су-57 к пятому поколению или нет

Су-57 — вершина отечественного авиастроения?

Популярная механика
Почему отравление Навального воспринимается обществом как должное Почему отравление Навального воспринимается обществом как должное

Алексей Навальный продолжает лежать в коме после загадочного отравления

СНОБ
Какими бывают виды конкурентных преимуществ Какими бывают виды конкурентных преимуществ

Как сформировать положительный клиентский опыт для компании?

СНОБ
Тайна твоего рождения: узнай свой характер с помощью нумерологии Тайна твоего рождения: узнай свой характер с помощью нумерологии

Нумерология - прекрасный инструмент для выявления своих сильных сторон

Cosmopolitan
Правила жизни Эдварда Нортона Правила жизни Эдварда Нортона

Эдвард Нортон: «Моя карьера началась с театра»

Esquire
Почему компаниям не нужно бояться говорить об ошибках Почему компаниям не нужно бояться говорить об ошибках

Стратегии, которые помогут компании расти благодаря ошибкам

СНОБ
#гардероб: почему Тайка Вайтити — самый модный режиссер #гардероб: почему Тайка Вайтити — самый модный режиссер

Как фирменная ирония Тайки Вайтити проявляется в выборе вещей

РБК
Как появились выражения «ежу понятно», «дойти до ручки» и еще три привычных оборота речи Как появились выражения «ежу понятно», «дойти до ручки» и еще три привычных оборота речи

Теперь-то тебе будет, чем удивить друзей на вечеринке

Maxim
Древних антарктических листрозавров заподозрили в зимней спячке Древних антарктических листрозавров заподозрили в зимней спячке

Листозавры могли пережить вымирание на рубеже перми и триаса благодаря спячке

N+1
Открыть в приложении