Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Путеводитель по Средневековью: Мир глазами ученых, шпионов, купцов и паломников» «Путеводитель по Средневековью: Мир глазами ученых, шпионов, купцов и паломников»

Каково было совершать паломничество на борту галеи

N+1
Верните женщинам право на «нет»: почему нам надо научиться отказывать Верните женщинам право на «нет»: почему нам надо научиться отказывать

Почему женщинам так сложно говорить «нет» и зачем нам надо научиться это делать

Cosmopolitan
В Белизе обнаружили гробницу майяского правителя В Белизе обнаружили гробницу майяского правителя

Что археологи обнаружили в царском захоронении древних майя

N+1
Декоративные плоды теневого сада Декоративные плоды теневого сада

Нарядные и опасные растения теневого сада

Наука и жизнь
«Тратить — очень круто»: как зумеры ведут себя с деньгами «Тратить — очень круто»: как зумеры ведут себя с деньгами

Как молодые взрослые ищут баланс между тратами и накоплениями

РБК
Утренние отеки: какие продукты в вашем рационе помогут их избежать Утренние отеки: какие продукты в вашем рационе помогут их избежать

Какие продукты нужно включать в свой рацион для избавления от утренних отеков

Psychologies
Александр Альперн начал с чужого продукта на просроченном домене, а сейчас зарабатывает сотни миллионов рублей. История Webinar.ru Александр Альперн начал с чужого продукта на просроченном домене, а сейчас зарабатывает сотни миллионов рублей. История Webinar.ru

Платформе для онлайн-семинаров Webinar.ru кризисы идут только на пользу

Inc.
​​​​​​​Радуга на тарелке ​​​​​​​Радуга на тарелке

Почему нужно есть овощи и фрукты всех цветов радуги?

Здоровье
Взрыв мозга: логическая задача, не имевшая решения более 200 лет Взрыв мозга: логическая задача, не имевшая решения более 200 лет

Один ученый как-то раз пытался решить эту логическую задачу и не смог

Популярная механика
Люди-нарциссы: кто они такие и как с ними себя вести Люди-нарциссы: кто они такие и как с ними себя вести

Абьюзеры, манипуляторы, злодеи — как только не называют нарциссов

РБК
Масштабное снижение численности насекомых обошло США стороной Масштабное снижение численности насекомых обошло США стороной

Ученые не обнаружили сокращения численности насекомых на территории США

N+1
Ваш мужчина часто упоминает бывшую: о чем это говорит? Ваш мужчина часто упоминает бывшую: о чем это говорит?

По каким причинам наши новые партнеры упоминают своих прошлых женщин?

Psychologies
Автор книги «Неудобное прошлое» Николай Эппле — о проработке исторических травм Автор книги «Неудобное прошлое» Николай Эппле — о проработке исторических травм

Что общего между антисталинизмом 90-х и политикой денацификации в Германии

СНОБ
Собчак и инста-мамы: 15 блогеров, которые зарабатывают больше всех в Instagram Собчак и инста-мамы: 15 блогеров, которые зарабатывают больше всех в Instagram

Кто больше всего зарабатывает на рекламе в российском Instagram?

Forbes
Торговля людьми, отмывание денег и связи с ОПГ: в чем Сенат заподозрил «российских» партнеров Дональда Трампа Торговля людьми, отмывание денег и связи с ОПГ: в чем Сенат заподозрил «российских» партнеров Дональда Трампа

Сенаторы собрали новое досье на деловых партнеров президента США Дональда Трампа

Forbes
Правила жизни Петра Тодоровского Правила жизни Петра Тодоровского

Правила жизни режиссера Петра Тодоровского

Esquire
Тому Форду 59 лет. Вспоминаем факты из его биографии Тому Форду 59 лет. Вспоминаем факты из его биографии

Вспоминаем заслуги Тома Форда и факты из его творческой биографии

GQ
Невидимый абьюз: когда старые люди терпят суровое обращение Невидимый абьюз: когда старые люди терпят суровое обращение

Как старение пожилых родителей часто в корне меняют жизнь взрослых детей

Psychologies
Семь жизней Караваджо Семь жизней Караваджо

Удивительная жизнь художника Микеланджело Меризи из Караваджо

Караван историй
Михаил Горбачев Михаил Горбачев

Правила жизни Михаила Горбачева

Esquire
Признаки женатого мужчины, которые видны не сразу — распознаем обманщика Признаки женатого мужчины, которые видны не сразу — распознаем обманщика

Отношения с женатым мужчиной

Cosmopolitan
10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать 10 самых глупых рекордов, которые никто не собирается побивать

Если решишься побить их все, то быстрее заработаешь Премию Дарвина.

Maxim
В чем феномен фильма Кристофера Нолана В чем феномен фильма Кристофера Нолана

Чем "Довод" Кристофера Нолана отличается от "Начала"

Esquire
Жизнь и судьба Жизнь и судьба

Интервью с актером Сергеем Гилёвым как сеанс психоанализа

OK!
11 раз – «Отказать!». Почему убийцу Джона Леннона опять не выпустили из тюрьмы 11 раз – «Отказать!». Почему убийцу Джона Леннона опять не выпустили из тюрьмы

Вспоминаем детали преступления Чепмена

Cosmopolitan
Изысканная кулинария путешественника. Сырная лепёшка из лаваша Изысканная кулинария путешественника. Сырная лепёшка из лаваша

Андрей Грязнов, основатель Gryaznov Restogroup, продолжает делиться рецептами

4x4 Club
«Я с ней только из-за детей» и другая ложь моего женатого любовника «Я с ней только из-за детей» и другая ложь моего женатого любовника

Многие женщины попадают в ловушку отношений с несвободным мужчиной

Psychologies
Новое устройство сделает МРТ молочных желез более эффективным Новое устройство сделает МРТ молочных желез более эффективным

Устройство, которое позволяет проводить МРТ-исследования молочных желез

Популярная механика
«Как в плохом анекдоте»: зять миллиардера Тимченко мог запустить новый передел в рыбной отрасли «Как в плохом анекдоте»: зять миллиардера Тимченко мог запустить новый передел в рыбной отрасли

Что могло спровоцировать очередную дискуссию о перераспределении квот на рыбу

Forbes
Рождение, удивительные приключения и смерть кнопки Caps Lock Рождение, удивительные приключения и смерть кнопки Caps Lock

Самая эмоциональная кнопка может скоро отправиться на покой. НА ПОКОЙ!

Maxim
Открыть в приложении