Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Искусственные клетки с минимальным геномом смогли нормально поделиться Искусственные клетки с минимальным геномом смогли нормально поделиться

Биологи дополнили минимальный геном так, чтобы клетки смогли нормально делиться

N+1
Красные глаза, таблетки: за что могут лишить прав Красные глаза, таблетки: за что могут лишить прав

Водитель остался без удостоверения, сев за руль после приема антидепресантов

РБК
Власти Якутии планируют заселить тундру мамонтами Власти Якутии планируют заселить тундру мамонтами

Якутия намерена сделать мамонтовую фауну своим брендом

National Geographic
Двойники Солнца и Луны Двойники Солнца и Луны

Время от времени, кроме Солнца и Луны, на небе появляются их ложные проявления

National Geographic
Искусство успокаивать детей Искусство успокаивать детей

Опытный педиатр отвечает на вопрос, почему дети плачут

kiozk originals
Кузнечики проигнорировали ультразвуковые сигналы летучих мышей-хищников Кузнечики проигнорировали ультразвуковые сигналы летучих мышей-хищников

Они предпочитают затаиться и стрекочут не больше двух секунд за ночь

N+1
Александр Иванов Александр Иванов

Александр Иванов создал бренд Shulz — идеальные городские велосипеды

Собака.ru
Корень/Radix Корень/Radix

На что влияют наши гены и в чем на самом деле стоит винить наследственность

Elle
Алексей Маслов: Конфуций. Беседы с одиноким мудрецом Алексей Маслов: Конфуций. Беседы с одиноким мудрецом

Отрывок из новой книги Алексея Маслова о великом китайском мыслители Конфуции

СНОБ
Аллергия на солнце: что это такое, как выглядит и как ее лечить Аллергия на солнце: что это такое, как выглядит и как ее лечить

Откуда берется аллергия на солнце и как она проявляется?

Cosmopolitan
На чём зарабатывает «бесплатный» мобильный оператор Danycom, от которого МТС и «Мегафон» требуют 1,3 млрд рублей На чём зарабатывает «бесплатный» мобильный оператор Danycom, от которого МТС и «Мегафон» требуют 1,3 млрд рублей

Чем именно занимается мобильный оператор Danycom?

VC.RU
Усы, бандана, «халкамания»: как Халк Хоган стал самым популярным рестлером и (своеобразной) иконой стиля Усы, бандана, «халкамания»: как Халк Хоган стал самым популярным рестлером и (своеобразной) иконой стиля

Некоторые виды спорта подразумевают особую зрелищность, и рестлинг — один из них

Esquire
Трава незабвения Трава незабвения

Как маленькое село в Тульской области сделало своим брендом крапиву

Огонёк
Нина Вяха: Завещание Нина Вяха: Завещание

Отрывок из нового семейного романа Нины Вяха «Завещание»

СНОБ
«Как Onlyfans, но для интеллектуалов»: почему журналисты стали массово делиться знаниями через рассылки Substack «Как Onlyfans, но для интеллектуалов»: почему журналисты стали массово делиться знаниями через рассылки Substack

Как устроена бесплатная платформа рассылок Substack

VC.RU
Что приготовить на завтрак: вкусные рецепты на каждый день Что приготовить на завтрак: вкусные рецепты на каждый день

Для многих завтрак – любимый приём пищи, который задаёт тон всему дню

Cosmopolitan
Как принять решение и не сожалеть о нем? Подход философа Как принять решение и не сожалеть о нем? Подход философа

В момент выбора мы на самом деле выбираем, каким человеком хотим стать

Reminder
ТЭЦ на отходах ТЭЦ на отходах

Михаил Баклыгин — о получении электроэнергии из отходов

Эксперт
«Весна народов. Русские и украинцы между Булгаковым и Петлюрой» «Весна народов. Русские и украинцы между Булгаковым и Петлюрой»

Что происходило с Украиной и украинцами накануне и после революции

N+1
«Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность «Не следуйте глупым правилам»: Илон Маск назвал 7 главных способов повысить продуктивность

Наконец-то мы дождались советов от старины Маска

Playboy
Киберстарость: как приучить пожилых людей к новым технологиям Киберстарость: как приучить пожилых людей к новым технологиям

Психолог объясняет, как помочь пожилым родственникам освоить современные гаджеты

Psychologies
Вместо оленей основой рациона кистеухой белки-«вампира» оказались семена Вместо оленей основой рациона кистеухой белки-«вампира» оказались семена

Белка-«вампир» с острова Борнео питается определенными семенами, а не мясом

N+1
Почему ты не можешь получить работу своей мечты? 6 возможных причин Почему ты не можешь получить работу своей мечты? 6 возможных причин

Найти новое место работы иногда бывает непросто

Playboy
Как приучить семью к экожизни с нуля Как приучить семью к экожизни с нуля

Три шага к экологичной жизни для всей семьи

Домашний Очаг
Как похудеть на 18 кг: пять эффективных методов голливудской звезды Ребел Уилсон Как похудеть на 18 кг: пять эффективных методов голливудской звезды Ребел Уилсон

40-летняя австралийская актриса поразила своим феноменальным преображением

Cosmopolitan
Сбросить 50 килограммов: реальная история нашей читательницы Сбросить 50 килограммов: реальная история нашей читательницы

Когда я говорю, что похудела на 50 кг, многие мне говорят, что я привираю

Cosmopolitan
Одна вокруг света: Катманду, кремация и сезон дождей Одна вокруг света: Катманду, кремация и сезон дождей

81-я серия о кругосветном путешествии москвички Ирины Сидоренко

Forbes
Боль в стопе: откуда она берется и как ее избежать Боль в стопе: откуда она берется и как ее избежать

О каких проблемах могут сигнализировать боли в стопах

РБК
Пора двигаться дальше: почему традиционному бизнесу необходима цифровизация и как её начать? Пора двигаться дальше: почему традиционному бизнесу необходима цифровизация и как её начать?

Какие сложности могут возникать в процессе цифровизации бизнеса?

Inc.
В сердце Петербурга В сердце Петербурга

Элегантные апартаменты в самом центре Северной столицы

SALON-Interior
Открыть в приложении