Отрывок из книги «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

N+1Наука

«От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера»

Сколько времени уходит на разработку лекарств? Почему далеко не каждая удачная идея превращается в таблетки? В книге «От оргазма до бессмертия: Записки драг-дизайнера» (издательство «Дискурс») биофизик, доктор биологических наук Григорий Никифорович описывает тернистый путь, который проходят новые препараты. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 24 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, в котором рассказывается о концепции биологически активной конформации и о том, почему сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне.

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2–5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

В средневековом европейском борделе похоронили трехмесячного мальчика В средневековом европейском борделе похоронили трехмесячного мальчика

Ученые описали захоронение младенца в средневековом борделе Бельгии

N+1
Как избавиться от целлюлита? Как избавиться от целлюлита?

Простые и эффективные советы, которые помогут избавиться от «апельсиновой корки»

Худеем правильно
Дети и шимпанзе отказались от вознаграждения ради видео с социальными взаимодействиями Дети и шимпанзе отказались от вознаграждения ради видео с социальными взаимодействиями

Дети и взрослые шимпанзе проявляют особый интерес к социальным взаимодействиям

N+1
Фильм «Неистовый»: не хамите никому в пробке, а то нарветесь на злобного Рассела Кроу Фильм «Неистовый»: не хамите никому в пробке, а то нарветесь на злобного Рассела Кроу

«Неистовый» обнажает свой месседж очень быстро и даже в какой-то степени наивно

GQ
Второй пол Второй пол

Феминистская классика о том, как из женщины сделали «другой» пол

kiozk originals
14 способов борьбы с похмельем от народов мира 14 способов борьбы с похмельем от народов мира

Как справляются с похмельем британцы в разных странах

Maxim
5 лучших настольных игр для изучения английского 5 лучших настольных игр для изучения английского

Как геймификация помогает изучать иностранный язык

Cosmopolitan
«Как бы то ни было, теперь мы женаты»: прочитайте эти истории знакомств, которые точно не могли закончиться свадьбой. Но все же это произошло «Как бы то ни было, теперь мы женаты»: прочитайте эти истории знакомств, которые точно не могли закончиться свадьбой. Но все же это произошло

Смешные, грустные и очень экстремальные истории знакомств

Esquire
Автоподставы: 5 ситуаций, которые могут случиться с каждым водителем Автоподставы: 5 ситуаций, которые могут случиться с каждым водителем

Странные маневры, подставные пешеходы, авария на парковке и другие подставы

РБК
Полнолуние заставило веерохвосток петь активнее Полнолуние заставило веерохвосток петь активнее

Чем ярче Луна, тем они поют громче. Что за птицы?

N+1
Либералы предпочитают Netflix: ученые выяснили, как пандемия изменила сексуальную жизнь Либералы предпочитают Netflix: ученые выяснили, как пандемия изменила сексуальную жизнь

Как изменилась личная жизнь людей после введения ограничений и карантина

Forbes
Неизбежный крах Неизбежный крах

Почему автопром не переживет массового распространения электромобилей

Forbes
Малкович, Бонем Картер и еще 6 актеров, которых прославили роли злодеев Малкович, Бонем Картер и еще 6 актеров, которых прославили роли злодеев

8 артистов, которым лучше всего удаются преступники и монстры

РБК
Опять двадцать пять: как помочь родителям конкурировать с молодыми специалистами на рынке труда Опять двадцать пять: как помочь родителям конкурировать с молодыми специалистами на рынке труда

Предпенсионный возраст не помеха задуматься о развитии карьерного пути

РБК
Писательница Эмма Кениг: о том, что прикосновение — нечто большее, чем просто прикосновение Писательница Эмма Кениг: о том, что прикосновение — нечто большее, чем просто прикосновение

Эссе про тактильность, чувствительность, а заодно культуру и даже политику

Playboy
Амурские волны Амурские волны

Путешествия и открытия морского офицера Геннадия Невельского

Вокруг света
Греческая безвыходная Греческая безвыходная

Наблюдения за человечеством, записанные в литературной форме

Esquire
Отходы с зарядом: бывший топ-менеджер Tesla придумал способ сделать электромобили дешевле Отходы с зарядом: бывший топ-менеджер Tesla придумал способ сделать электромобили дешевле

Кто пытается сделать электромобили доступными для широких масс

Forbes

Уходить голодной на утреннюю пробежку или все-таки перекусить?

Cosmopolitan
6 моделей брюк, которые визуально укорачивают и полнят ноги — говорим им 6 моделей брюк, которые визуально укорачивают и полнят ноги — говорим им

Неправильные брюки могут сделать твои ноги визуально более короткими и крупными

Cosmopolitan
Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить? Вопрос психологу: что такое кризис среднего возраста и как его пережить?

Об эмоциональном состоянии, связанном с переоценкой жизненного опыта

Esquire
Верните женщинам право на «нет»: почему нам надо научиться отказывать Верните женщинам право на «нет»: почему нам надо научиться отказывать

Почему женщинам так сложно говорить «нет» и зачем нам надо научиться это делать

Cosmopolitan
Юрских сетчатокрылых уличили в подражании лишайнику Юрских сетчатокрылых уличили в подражании лишайнику

Пятна на крыльях ископаемых насекомых имитируют «ветви» лишайника

N+1
«Зла ему не желаю, но и добра не хочу» «Зла ему не желаю, но и добра не хочу»

Если брак не удался, лучший вариант – расстаться по-хорошему

Лиза
Как готовить к школе особенного ребенка Как готовить к школе особенного ребенка

Как и чем лучше заниматься с особенным дошкольником

Psychologies
Слезы, арбузы, торты и костный мозг: странности беременных звезд Слезы, арбузы, торты и костный мозг: странности беременных звезд

Звездные мамочки рассказывают об изменениях своих привычек во время беременности

Cosmopolitan
Обновленный монстр: обзор SSD Kingston KC2500 формата М.2 Обновленный монстр: обзор SSD Kingston KC2500 формата М.2

Сверхскоростной накопитель от Kingston: подробный обзор

CHIP
Из чугуна и песка Из чугуна и песка

Акустическая нирвана Джонатана Вейса

Robb Report
Из тюрьмы в бочку: куда делись миллиарды Сергея Полонского, да и были ли они? Из тюрьмы в бочку: куда делись миллиарды Сергея Полонского, да и были ли они?

Детективная история вокруг активов Сергея Полонского

Forbes
Расстанемся друзьями Расстанемся друзьями

Как сохранить нормальные отношения с мужем после развода?

Лиза
Открыть в приложении