Умные полимеры в медицине
В последние десятилетия стремительно развивается научная область, связанная с разработкой нового поколения полимерных материалов, получивших название умных, или интеллектуальных. Их свойства можно изменять небольшим воздействием физических, химических, биологических и иных стимулов.
Но давайте вспомним, что же такое полимеры. Это вещества, состоящие из макромолекул, которые, в свою очередь, построены из многократно повторяющихся мономерных звеньев. У макромолекул высокая молекулярная масса, а их размеры превосходят размеры «обычных» молекул в тысячи раз. Среди наиболее длинных из них — природные молекулы ДНК, число звеньев в цепи которых может достигать 109—1010. Свойства полимеров обусловлены большой длиной, цепным строением и гибкостью составляющих их макромолекул.
На основе умных полимеров получают материалы, запрограммированные на определённый отклик на внешнее воздействие. Внешними стимулами, резко изменяющими свойства полимеров, могут быть температура, рН, влажность, электрические или магнитные поля, облучение и др. Чтобы вызвать существенные изменения свойств материала, обычно достаточно незначительных изменений в окружающей среде.
Примеры умных полимеров — стимул-чувствительные материалы для биомедицинской инженерии, электрохромные материалы* для изготовления жидкокристаллических дисплеев, краска для автомобилей, «залечивающая» царапины. К числу умных материалов относятся и связующие почв, основу которых составляют поликомплексы с участием гидрогелей (сетчатых полимеров) и полимеров линейного строения. На поверхности почвы такой комплекс формирует защитную плёнку, препятствующую развитию водной и ветровой эрозии. При этом частицы гидрогеля можно использовать в качестве резервуара для биоактивных веществ, стимулирующих рост растений. Разработаны чувствительные полимерные сенсоры, сигнализирующие о присутствии вредных веществ изменением цвета. Примеры таких сенсоров — полимерные плёнки из материала, чувствительного к нитритам, под действием которых он меняет цвет, или же — полимер с порами, повторяющими форму молекул бензапирена, благодаря чему бензапирен легко проникает в полимерную матрицу, что сопровождается изменением цвета.
Но наиболее широко умные полимеры применяются в медицине. Их используют в малоинвазивной хирургии, 3D-биопечати, для восстановления тканей, создания биосенсоров, систем для контролируемой доставки лекарств, волокнистых каркасов тканеинженерных конструкций. На основе интеллектуальных полимеров разрабатывают материалы для замены сердечного клапана и кровеносных сосудов, персонализированные биомедицинские продукты.
Конечно, полимерные материалы, находящиеся в контакте с биологическими жидкостями, должны быть биосовместимыми, то есть сохранять функциональные свойства в течение предусмотренного срока эксплуатации, не вызывая при этом существенных негативных (воспалительных и аллергических) реакций в организме. Также они не должны оказывать токсическое действие на организм, провоцировать развитие инфекции. В некоторых случаях полимер должен быть биодеградируемым, например, если речь идёт о шовных материалах для хирургии, лекарственных препаратах с контролируемым процессом высвобождения биоактивных веществ, имплантатах.
Одно из частых применений интеллектуальных полимеров в биомедицине — направленная доставка лекарств. Под воздействием того или иного стимула полимеры контролируемо высвобождают лекарство в определённом месте организма. В итоге препарат доставляется более точно и эффективно, а заодно предотвращается его нежелательное воздействие на здоровые ткани и клетки. Стимулом для выделения лекарственного препарата может быть отклонение от нормы температуры тела или рН внутренней среды организма, изменения которых, как правило, сопровождают патологические процессы.
pH-чувствительные полимеры содержат способные к ионизации (ионогенные) группы. Это кислотные (например, карбоксильные или сульфогруппы) или основные группы (аминогруппы). При изменении pH среды и, соответственно, степени ионизации групп полимера существенно изменяются его свойства: конформация (форма), размер и растворимость. рН-чувствительные гидрогели представляют собой трёхмерную сеть из полимерных цепей, химически или физически связанных друг с другом. Они не растворяются, а лишь набухают в водных средах. Это свойство гидрогелей может быть использовано для создания различных тест-систем и получения контейнеров для доставки биоактивных веществ, высвобождающих лекарства при определённых значениях водородного показателя. Гидрогели не только выполняют функцию матрицы, которая дозированно высвобождает лекарство при определённых условиях, но и служат защитной оболочкой.
Например, создано саморегулирующееся лекарство для борьбы с сахарным диабетом. рН-чувствительный гидрогель, содержащий слабоосновные группы, насыщают инсулином, а затем инкапсулируют фермент глюкозооксидазу. Когда глюкоза, содержащаяся в крови, попадает в гидрогель, фермент окисляет её до глюконовой кислоты, которая вызывает ионизацию и, соответственно, набухание геля. Набухание геля сопровождается высвобождением инсулина. Чем больше глюкозы попадает в гидрогель, тем больше инсулина из него выделяется. То есть гидрогель в данном случае выступает в роли искусственной поджелудочной железы, выделяя инсулин в ответ на изменения концентрации глюкозы в крови.
Оболочки таблеток и капсул изготавливают из рН-чувствительных полимерных гелей на основе производных целлюлозы и метакриловой кислоты. Контролируемое высвобождение лекарства предотвращает негативное воздействие препарата, например, пищеварительного фермента или ацетилсалициловой кислоты на слизистую желудка, так как при низких значениях рН, характерных для среды желудка, эти полимеры нерастворимы. При попадании в кишечник — среду с более высокими значениями рН — полимерная оболочка начинает растворяться, высвобождая активное вещество. Так, от возможной инактивации в сильнокислой среде желудка полимерной оболочкой надёжно защищено лекарство для борьбы с панкреатитом, содержащее фермент поджелудочной железы амилазу.
Термочувствительные полимеры меняют свои свойства в ответ на изменения температуры. Одно из их уникальных свойств — наличие критической температуры растворения. Выше или ниже этой температуры высокомолекулярное соединение выпадает в осадок.
Такие полимеры, как и рН-чувствительные, применяются в системах доставки биоактивных соединений, в которых при изменении температуры среды запускается высвобождение лекарственного средства. Это может происходить при повышении температуры тела пациента или внешней температуры, как, например, в случае подкожных имплантатов, активируемых нагревом. Механизм высвобождения заключается в коллапсировании (резком уменьшении размера) гидрогеля при изменении температуры внешней среды, что сопровождается выходом инкапсулированного препарата.
Термочувствительные полимеры, используемые в качестве матрицы, можно разделить на две группы: полимеры с верхней критической температурой растворения (ВКТР) и с нижней критической температурой растворения (НКТР). Полимеры с ВКТР образуют гидрогели, которые резко уменьшаются в объёме при уменьшении температуры ниже критической. Это, например, поликапролактоны, сополимеры капролактона с гликолевой кислотой, три-блок-сополимеры полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль (плюроники). Полимеры с НКТР образуют гидрогели, степень набухания которых резко возрастает при уменьшении температуры, коллапс геля в этом случае наблюдается при увеличении температуры выше критической. К таким полимерам относятся N-замещённые полиакриламиды, среди них особый интерес представляет поли-N-изопропилакриламид, имеющий критическую температуру 32°С. На основе данного полимера создана система с контролируемым высвобождением жаропонижающего препарата. При температуре ниже критической гидрогель набухает, а при повышении — сжимается, высвобождая лекарство. Подобная система доставки может работать вплоть до полного исчерпания препарата.