Каким образом клеточное «топливо» становится нейромедиатором?

Наука и жизньНаука

Двойная жизнь АТФ: и «батарейка», и нейромедиатор

Сергей Козловский, Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г. Б. Елякова.

Джеффри Бёрнсток в лаборатории в Мельбурне, Австралия, около 1969 года. Фото из статьи: Abbracchio M. P., Jacobson K. A., Müller C. E. et al. Professor Dr. Geoffrey Burnstock (1929—2020). Purinergic Signalling 16, 137—149 (2020). https://doi.org/10.1007/s11302-020-09709-y.

Посвящаю статью памяти Джеффри Бёрнстока (1929—2020), человека, который открыл вторую «профессию» аденозинтрифосфата.

Об аденозинтрифосфорной кислоте, или аденозинтрифосфате (АТФ), одной из самых важных молекул в нашем организме, наверное, слышали все. Чаще всего АТФ рассматривается как универсальное топливо для многочисленных «молекулярных машин» и реакций в наших клетках. Без него сама жизнь в том виде, в котором она есть сейчас, была бы невозможна. Но вне клетки у АТФ есть и другая роль — способствовать передаче нервных импульсов. Каким же образом клеточное «топливо» становится нейромедиатором?

Изначально источником АТФ служил лишь процесс гликолиза — бескислородного окисления глюкозы в цитоплазме. Такой способ оказался неэффективным и мог снабжать энергией лишь доядерные организмы — прокариоты. Появление в клетках верных вассалов — митохондрий позволило вывести производство АТФ на качественно новый уровень и получать его в недостижимых ранее количествах. В митохондриях это происходит при помощи цикла Кребса. Благодаря окислительному фосфорилированию, протекающему в этих органеллах, и клеточному дыханию возникло всё многоклеточное биоразнообразие. АТФ в клетках стало много. За сутки общее количество расходуемого и вновь синтезируемого этого вещества в нашем теле исчисляется килограммами.

Более удивительным оказалось то, что и молекула АТФ, и «топливные отходы», получающиеся в результате разрыва фосфатных связей, — часть обширного сигнального аппарата. Эта древняя система сигнализации охватывает весь организм и запускает сложные клеточные процессы. Она сообщает нам, когда идти спать, и она же заставляет нас кричать от боли. Находясь на службе клеточного иммунитета, она может как спасти организм от инфекции, так и привести к гибели клеток, став причиной множества воспалительных заболеваний. Более того, АТФ напрямую участвует в регуляции нашей нервной деятельности и служит эффективным нейромедиатором. Однако далеко не сразу эта функция стала очевидной. Чтобы её обнаружить, потребовались годы усердной работы и исключительное упрямство одного исследователя.

Аденозинтрифосфат (АТФ) — «батарейка» всех клеточных процессов, состоящая из пуринового основания аденина, сахара рибозы и трёх остатков фосфорной кислоты, которые хранят в своих связях внушительное количество потенциальной энергии.

Открытие Бёрнстока, в которое не хотели верить

В начале 1960-х годов британский нейробиолог Джеффри Бёрнсток совершил открытие. Пребывая в Австралии, он исследовал возбуждение гладкой мускулатуры кишечника морской свинки при помощи электрического тока. В то время появились новые электрохимические методы и учёному не терпелось их опробовать на практике. Ему хотелось проверить, как гладкая мускулатура будет реагировать на ток в условиях полной блокировки всех известных нервных рецепторов в данном срезе ткани. Нейробиологи лишние рецепторы обычно блокируют нейротоксинами, которыми нас снабдила сама эволюция в лице ядовитых растений и животных (ну, и заодно химиков-синтетиков), и потом изучают те, что остались рабочими. Бёрнсток обработал ткань синтетическим нейротоксином 6-гидроксидофамином и накачал её атропином.

Далее он ввёл электрод и простимулировал ткань коротким электрическим импульсом. Ожидалось, что гладкая мускулатура неотвратимо сократится, однако ничего подобного не произошло. Какая-то неведомая сила противодействовала импульсам тока и запускала процессы, мешающие сокращению. На записях электрических сигналов наблюдалась выраженная гиперполяризация, а мышцы расслаблялись даже при серии таких импульсов.

На счастье, в тот момент Бёрнсток работал с аспирантом из Японии, который использовал свои связи на родине и достал для исследователя тетродотоксин из рыбы фугу. Этот токсин известен тем, что может блокировать нервную проводимость и, как пробка, затыкать натриевые каналы. Однако он не лишает гладкую мускулатуру способности сокращаться (см. статью моего однокурсника Антона Кротова «Тетродотоксин: история превращения яда в лекарство», «Наука и жизнь» № 7, 2017 г.). Смертоносное вещество было также принято Бёрнстоком в работу.

После его применения реакция на электрический разряд наконец стала такой, какой ожидалась — гиперполяризация пропала, а мышцы сократились. Вывод был очевиден: в нервах гладкой мускулатуры кишечника присутствовали неизвестные рецепторы, которые противодействовали сокращению и тормозили нервный импульс. Начался усиленный поиск вещества, которое могло бы служить активатором этих новых загадочных рецепторов.

Искомый нейромедиатор должен был удовлетворять ряду стандартных критериев. Испробованные нейропептиды, моноамины и аминокислоты не удовлетворяли им. Как это часто бывает, подсказки лежали под ногами. Дело в том, что задолго до работы Джеффри Бёрнстока множество исследователей уже натыкались на странное воздействие внеклеточных пуринов на сердечную мышцу и кровеносные сосуды, но не придали этому большого значения. Например, нобелевский лауреат, американский биохимик венгерского происхождения Альберт Сент-Дьёрдьи — тот самый, что впервые выделил витамин С (практически одновременно с Чарльзом Кингом), — также провёл фундаментальные исследования мышечного сокращения. В своей работе 1929 года Сент-Дьёрдьи отметил, что введение пуриновых соединений в кровь животным влияло на их сердечный ритм. Позже, в 1959 году, Памела Холтон (Великобритания) замечала, что АТФ выделяется при стимуляции нервов в ушных артериях кролика и ведёт к расслаблению стенок сосудов. Однако ни один, ни другая не пошли в своих рассуждениях дальше и не узнали, насколько глубока «кроличья нора».

Вооружившись этими знаниями и проведя ряд опытов, Бёрнсток со своим коллегой Дэвидом Сэтчеллом доказали, что АТФ действительно активирует как стимулирующие, так и тормозящие эффекты в разных типах тканей организма. Свои результаты учёные опубликовали в 1970 году в «British Journal of Pharmacology». Тогда уже стало известно о внеклеточных ферментах, способных расщеплять АТФ. Поэтому Бёрнсток выбрал АТФ на роль нейромедиатора для открытых им рецепторов и выдвинул гипотезу о пуринергической передаче сигнала. Слово «пуринергическая» придумал сам Бёрнсток. Рецепторы, связанные с этим типом передачи сигнала, позже стали называть пуринергическими, или пуринорецепторами.

Вернувшись в Англию, учёный столкнулся с недоверием со стороны коллег. В то время был популярен так называемый принцип Дейла. В нём утверждалось, что один нейрон может осуществлять передачу сигнала при помощи только одного нейротрансмиттера (например ацетилхолина) и уж никак не при помощи нескольких разных. К слову, сам Генри Дейл, английский физиолог, лауреат Нобелевской премии, имел в виду немного другое, но кто его слушал? Всем казалось маловероятным, что вездесущая молекула, источник энергии клеток, может участвовать в тонких процессах регуляции нервной деятельности.

В 1972 году Бёрнсток опубликовал в журнале «Pharmacological Reviews» большую обзорную статью с гипотезой о пуринергических нейротрансмиттерах и их возможной совместной трансмиссии с другими рецепторами нейронов. Эта статья вызвала большой резонанс и стала причиной множества дебатов. В ней Джеффри Бёрнсток сетовал, что результаты его работ списывают на артефакты и ошибки эксперимента ввиду недостаточного научного авторитета его самого. Гипотеза Джеффри продолжала встречать сопротивление в научных кругах на протяжении почти двух десятков лет. Некоторые оппоненты заявляли, что по-святят жизнь разрушению пуринергической теории. Но исследователь не сдавался и упрямо продолжал работу. Следующим шагом предстояло выяснить, что же собой представляют рецепторы, которые могут активироваться сигнальными молекулами АТФ либо продуктами его распада (АТФ → аденозиндифосфат → аденозинмонофосфат → аденозин → аденин).

В те времена выделить и определить структуру этих рецепторов не представлялось возможным. Оставалось действовать на ощупь, то есть скрупулёзно копить данные и логически их сопоставлять. В 1978 году Бёрнстоку удалось выяснить опытным путём, что пуринергические рецепторы можно разделить на два семейства*, которые он назвал P1 и P2 (P — означает пуриновые).

* Говоря о «семействе рецепторов», подразумевают, что раньше (в эволюционно древние времена) эти рецепторы кодировались одним геном, но в результате генетической дупликации возникли его видоизменённые копии, благодаря которым появилось разнообразие родственных рецепторов. Такие белки обычно объединяются в одно семей-ство и сохраняют высокое сходство последовательности и структурной укладки, но могут выполнять разные функции. Это разнообразие особенно велико, если ген белка — ключевой в выживании и эволюции вида при естественном отборе. Например, яды актиний, змей и пауков накопили целые комбинаторные библиотеки из многочисленных видоизменённых копий одного гена какого-нибудь пептидного токсина. Произошло это в результате эволюционного поиска и адаптации яда к своим жертвам, устойчивость которых тоже не стояла на месте в процессе эволюции. Разнообразие же родственных пуринорецепторов для млекопитающих обусловливается усложнением организма и нервной системы в целом.

Это деление на семейства было условным и сделано исключительно по фармакологическим показателям. Рецепторы семей-ства P1 блокировались метилксантинами и активировались аденозином, в то время как члены семейства P2 в основном реагировали на АТФ, а метилксантины были над ними не властны. В 1985 году Бёрнсток установил, что P2-рецепторы можно поделить на два подсемейства — P2X и P2Y. Было это сделано, опять же, основываясь на их фармакологии и разной чувствительности к АТФ и его метиленовым производным.

Развитие методик молекулярного клонирования в начале 1990-х годов, наконец, приоткрыло завесу тайны над загадочными пуринорецепторами. Вначале были клонированы и охарактеризованы рецепторы P1, а потом дошла очередь и до P2. Бёрнстоку окончательно поверили. Исследователи со всего мира бросились изучать новые рецепторы, и количество публикаций на тему «пуринергическая передача сигнала» начало расти буквально в геометрической прогрессии.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Кто такие зомби Кто такие зомби

Эволюция от послушных рабов к агрессивной нежити

Вокруг света
Екатерина Климова: Если хочешь чего-то большего, сделай это сама Екатерина Климова: Если хочешь чего-то большего, сделай это сама

Екатерина Климова – о семейных буднях, женском счастье и, конечно, о красоте

Добрые советы
Используй ложку и телефон: 20 способов доставить себе удовольствие Используй ложку и телефон: 20 способов доставить себе удовольствие

Двадцать разных способов мастурбации на любой вкус и цвет

Cosmopolitan
Раны планеты: метеоритные кратеры на Земле Раны планеты: метеоритные кратеры на Земле

Земля постоянно подвергается «космическому обстрелу» космическими снарядами

Популярная механика
Криптобудущее Криптобудущее

Жизненный цикл цивилизаций и наступающая эпоха свободы

Популярная механика
Все о матери Все о матери

Пенелопа Крус — об опыте материнства и традиционных ценностях

Glamour
Тропическая гостья в Москве-реке Тропическая гостья в Москве-реке

Чудо природы в Москве-реке

Наука и жизнь
«Попробовали по-русски»: как начинался и как закончился ЖЖ — колыбель современной российской публицистики и политики. Таймлайн «Попробовали по-русски»: как начинался и как закончился ЖЖ — колыбель современной российской публицистики и политики. Таймлайн

Небольшой таймлайн, связанный с историей ЖЖ

Esquire
«Очень приличный император» «Очень приличный император»

Римский император Диоклетиан: тот, кто променял власть на капусту

Дилетант
«Инвестирование — процесс дико интересный». Интервью с главой ВТБ Капитал Инвестиции Владимиром Потаповым «Инвестирование — процесс дико интересный». Интервью с главой ВТБ Капитал Инвестиции Владимиром Потаповым

Чем обусловлен взрывной интерес наших соотечественников к фондовому рынку

СНОБ
От «мира любой ценой» до мировой войны От «мира любой ценой» до мировой войны

Мюнхенский договор 1938 года оказался безуспешной попыткой предотвратить войну

Дилетант
«Музей современной любви» — история любви, рассказанная через перформанс художницы Марины Абрамович. Публикуем фрагмент романа «Музей современной любви» — история любви, рассказанная через перформанс художницы Марины Абрамович. Публикуем фрагмент романа

Отрывок из романа Хизер Роуз, сочетающего современное искусство и психологию

Esquire
Дядька императора Дядька императора

В Российской империи воспитание царских отпрысков было делом политическим

Дилетант
Долой предрассудки: 5 книг для девушек новой эпохи Долой предрассудки: 5 книг для девушек новой эпохи

5 книг, которые помогут разобраться во взрослой жизни

Популярная механика
Можно помедленнее? Можно помедленнее?

Slow sex («медленный секс»). Точно стоит попробовать, если есть время и силы

Cosmopolitan
Градиентный маникюр: как сделать самые модные ногти этого сезона Градиентный маникюр: как сделать самые модные ногти этого сезона

Градиентный маникюр, маникюр омбре — мягкие переходы цвета на ногтях

Cosmopolitan
Самки саранчи предпочли жить отдельно от самцов и избежали приставаний Самки саранчи предпочли жить отдельно от самцов и избежали приставаний

Самки пустынной саранчи предпочитают жить отдельно от самцов

N+1
Зачем работодателям нанимать зумеров и как заставить их работать Зачем работодателям нанимать зумеров и как заставить их работать

Как работать с зумерами?

СНОБ
Как утопия превратилась в фэнтези Как утопия превратилась в фэнтези

Проект Григория Ревзина «Оправдание утопии». Уильям Моррис: «Вести ниоткуда»

Weekend
Удивительные технологии заточки ножей Удивительные технологии заточки ножей

Как бы аккуратно вы ни пользовались ножом, он неизбежно затупится

Популярная механика
Как изменились Пименова, Блондо и другие самые красивые в мире девочки Как изменились Пименова, Блондо и другие самые красивые в мире девочки

Их называли самыми красивыми девочками в мире. Что же изменилось?

Cosmopolitan
Гимнаст Никита Нагорный — Forbes: «Помню, как заработал первые 100 000 рублей» Гимнаст Никита Нагорный — Forbes: «Помню, как заработал первые 100 000 рублей»

Гимнаст Никита Нагорный — о том, как запускал стартапы в незнакомых сферах

Forbes
Самые большие заблуждения о психологах Самые большие заблуждения о психологах

Психологи — обычные люди со своими проблемами и радостями

Psychologies
Возвращение «Землян» на большую сцену – не случайность, а закономерность Возвращение «Землян» на большую сцену – не случайность, а закономерность

Поговорим о таком явлении как «феномен возвращения»

Cosmopolitan
Что за трава — сныть, и зачем люди ее едят Что за трава — сныть, и зачем люди ее едят

Состав и полезные свойства сныти для питания, красоты и здоровья.

РБК
«Чувству меры нас научат Маша и три медведя» «Чувству меры нас научат Маша и три медведя»

Успеваем ли мы адаптироваться к вызовам цифровой среды

Psychologies
5 ошибок при выборе комплектующих, которые допускают не только новички 5 ошибок при выборе комплектующих, которые допускают не только новички

Как не допустить несколько обидных ошибок при сборке компьютера

CHIP
Свет сошелся Свет сошелся

Chanel: практическая магия Коко и сюрреалистические киноэксперименты Кокто

Harper's Bazaar
Правило нижнего белья Правило нижнего белья

Почему так важно выстраивать личные границы с детства

Лиза
Идеально для зимы! Всё об аугментации губ — попрощайся с сухостью и шелушением Идеально для зимы! Всё об аугментации губ — попрощайся с сухостью и шелушением

Что такое аугментация губ

Cosmopolitan
Открыть в приложении