Потеря контакта. Адгезия в биологии рака
Памяти выдающегося иммунолога, академика РАМН Анатолия Андреевича Воробьёва.
В современной онкологии есть целый арсенал средств для борьбы со злокачественными заболеваниями. Проблема в том, что этим средствам далеко до стопроцентного успеха. Если взять хирургию, то не всякую опухоль можно удалить, а в тех случаях, когда можно, то после операции у пациента всё равно сохраняются какие-то остатки злокачественных клеток — пусть их совсем мало, они могут дать начало новой опухоли. Если взять лучевую терапию и химиотерапию, то они действительно убивают раковые клетки, но они также вредят и здоровым тканям: побочные эффекты от лучевой и химиотерапии давно стали притчей во языцех. Кроме того, некоторые раковые клетки ухитряются выдержать натиск лекарств и радиации, становясь устойчивыми к терапии.
Чтобы ослабить побочные эффекты и повысить эффективность лечения, были созданы таргетные препараты (от англ. target — цель, мишень). Они не просто вредят любой клетке, которая слишком быстро делится, как это делают более традиционные химиотерапевтические средства. Таргетные лекарства действуют на конкретные молекулы, которые важны для злокачественной клетки, — обычно это какие-то белки.
Известно, что у раковых клеток много мутаций, которые влияют на активность тех или иных белков. Среди них есть и ферменты, и рецепторы, и ростовые факторы, которые управляют клеточным делением. Мутация может очень сильно повысить или понизить активность определённого белка, и клетка из-за него начнёт быстро делиться, ни на что не обращая внимания; в здоровых же клетках этот белок вообще может быть неактивен. Таргетный препарат, нацеленный на такой белок, запретит раковой клетке размножаться, и в то же время он никак не побеспокоит нормальные клетки. Подобных мишеней известно довольно много. Но если говорить о возникновении раковой клетки, о том, как она появилась, то такие белки не играют в этом ключевой роли. Они важны для клетки, которая уже стала раковой. Если же мы хотим предотвратить именно появление раковой клетки, то подобные мишени оказываются как бы и не мишенями. Таргетные препараты против той или иной мишени могут срабатывать у экспериментальных животных в определённых условиях и при продолжительной терапии, но это имеет мало отношения к реальности онкологической клиники.
В то же время многие исследователи полагают, что будущее онкологической науки и противоопухолевой терапии заключается в поиске средств, активирующих собственные защитные механизмы организма. В первую очередь это касается иммунитета — он обязан уничтожать раковые клетки, но по разным причинам порой упускает их из виду. Противораковая иммунотерапия в последние годы стала большой разветвлённой областью; некоторые её достижения были удостоены Нобелевской премии («Иммунное оружие против рака», «Наука и жизнь» № 11, 2018 г.). К сожалению, и про неё можно сказать то же, что и про другие виды терапии: она лечит не всё и не у всех.
Очевидно, причина здесь в том, что терапевтические разработки не вполне учитывают способность раковых клеток координировать огромное число событий, одновременно используя в своих интересах окружающие здоровые ткани. Мы полагаем, что ключевая особенность злокачественной клетки заключается в её адгезионных аномалиях — именно адгезию необходимо иметь в виду, чтобы предотвратить или остановить опухолевый процесс.
Клетки со связями и без них
Адгезия — это соединение, слипание клеток друг с другом или с каким-то неклеточным субстратом. Но смысл адгезии не только в том, чтобы физически закрепить клетку. Клетки не просто соединены друг с другом — они чувствуют, как, с кем и почему они соединены. Это «чувство» обеспечивают множество белков, которые так и называются — белки клеточной адгезии. Они помогают клеткам узнавать друг друга, обмениваться сигналами; благодаря адгезионным белкам во многом достигается единство живых тканей. Ощущая соседей и межклеточное вещество, клетка понимает, что она может делать и чего не может. Ограничения и обязанности, накладываемые на клетку, меняются со временем. Стволовые клетки в эмбрионе должны делиться, наращивая ту или иную ткань. А вот задача клетки зрелой ткани у взрослого организма заключается в том, чтобы синтезировать и выделять определённые ферменты и вещества, выполняя свои специфические функции, делиться она уже никак не должна. Про «взрослую» клетку с определённой функцией говорят, что она дифференцирована.
У злокачественных клеток дифференцировка нарушается — нельзя сказать, что они выполняют мышечную, печёночную, лёгочную или, например, иммунную функцию. Одновременно они начинают безудержно делиться. Ключевое слово здесь «безудержно» — их ничто не удерживает, то есть, говоря более корректно, у них утрачен контроль над процессами клеточного деления. При этом клетки опухоли теряют взаимодействие друг с другом, не воспринимают иммунные сигналы и, как следствие, перестают чувствовать себя частью организма, становятся «асоциальными». Иными словами, у них нарушаются адгезионные механизмы.
Начинается всё с дефицита молекул, обеспечивающих гистоспецифическую адгезию, которая свойственна клеткам конкретной ткани. Ещё раз подчеркнём, что проблемы с адгезией при злокачественном перерождении — это не просто ослабление механических контактов между клетками. Физически они могут держаться друг за друга и за межклеточный субстрат, наращивая оформленную твёрдую (так называемую со́лидную) опухоль. Но адгезия — это не только физическое слипание, это ещё и обмен сигналами. Недостаток молекул гистоспецифической адгезии — по-видимому, одна из причин того, что клетка забывает, кем она должна быть (то есть что она должна делать в зрелом, дифференцированном состоянии), и начинает злокачественно делиться, ещё и ещё, не взрослея при этом, а лишь съедая подлежащие питательные субстраты.