Что искусственный интеллект AlphaFold «знает» о физике белка?

Наука и жизньНаука

Искусственный интеллект для физики белка

Член-корреспондент РАН Алексей Финкельштейн (Институт белка РАН, биологический факультет МГУ ), кандидат физико-математических наук Наталья Богатырёва (Институт белка РА Н), кандидат физико-математических наук Дмитрий Иванков (Центр молекулярной и клеточной биологии Сколковского института науки и технологий)

Предсказанная AlphaFold 2 укладка главной цепи одного из белков, выбранных для соревнования CASP14 в 2020 году. Укладка белка была известна из эксперимента; результат AlphaFold 2 (синий цвет) очень точно (среднее различие координат атомов — чуть меньше ангстрема) совпал с экспериментальными данными (зелёный цвет). Источник: Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Nature 596, 583—589 (2021)/CC BY 4.0

Не так давно мировая наука получила в своё распоряжение новую разновидность искусственного интеллекта — программу AlphaFold. Порой можно услышать, что эта программа заменяет собой целую область молекулярной биологии — ту, где занимаются пространственными структурами белков. AlphaFold действительно использует весьма и весьма успешный алгоритм в предсказании трёхмерных «портретов» белковых молекул. Однако прежде чем говорить о революционном успехе, нужно уточнить, что именно предсказывает искусственный интеллект этой программы, как он это делает и что он «знает».

В чем сила программы AlphaFold

Белки — это и молекулярные машины, и строительные блоки, и оружие живой клетки. Белки образованы полипептидными цепями, обычно весьма длинными, включающими сотни аминокислотных остатков. Клетка синтезирует белки из двадцати основных аминокислот, последовательность которых в полипептидных цепях кодируется генами. Но ни один белок не существует в виде прямой «палки» из сшитых друг с другом аминокислот. Аминокислотные остатки полипептидной цепи неизбежно взаимодействуют между собой. Физико-химические взаимодействия определяют геометрию связей между атомами, их сближение и отталкивание, их отношения с окружающей средой — водой, ионами, другими молекулами. Полипептидная цепь многократно изгибается, накладывается сама на себя — будучи изначально неупорядоченной, она приобретает определённую, трёхмерную структуру. Происходит то, что называется самоорганизацией, или сворачиванием белка. Именно в свёрнутом виде белок, можно сказать, становится самим собой. Биологические функции белков тесно связаны с тем, как выглядят их трёхмерные (3D) структуры.

Многие тысячи таких пространственных структур уже определены экспериментально — с помощью рентгеноструктурного анализа, ядерного магнитного резонанса и криоэлектронной микроскопии. Эти трёхмерные «портреты» белков хранятся — в виде огромных наборов 3D-координат всех атомов белка — в компьютерном банке белковых данных PDB (Protein Data Bank) и других подобных банках. Однако рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс и криоэлектронная микроскопия весьма трудоёмки. Поэтому миллиарды белков из самых разных организмов, от вирусов и бактерий до позвоночных, до сих пор остаются с неизвестными пространственными структурами. А их полезно знать — в частности (но не только), для создания новых лекарств.

В то же время для сотен миллионов белков уже известны аминокислотные последовательности их полипептидных цепей, определять которые много легче. Но их пространственная структура остаётся тайной.

Поэтому большой интерес вызывают методы предсказания белковых 3D-структур по аминокислотным последовательностям. Как уже было сказано, сворачивание белка происходит благодаря взаимодействию аминокислотных остатков друг с другом, а также и с кофакторами (гемами или другими макромолекулами), и с окружающей средой. Необходимо подчеркнуть, что пространственная структура — результат самоорганизации, то есть структуры белковых цепей определяются самими аминокислотными последовательностями этих цепей (по крайней мере, если речь о глобулярных белках). Напрашивается вывод, что по аминокислотным последовательностям можно предсказать, в какую 3D-форму свернётся полипептидная цепь. Здесь, однако, нужно уточнить, что сворачивание (самоорганизацию) белка можно понимать двояко — как процесс и как результат.

У «средней» белковой цепи есть огромное количество вариантов пространственной структуры, порядка 10100. Перебор всех 10100 альтернатив потребовал бы миллиардов миллиардов лет. Между тем белок сворачивается в одну и ту же уникальную, свойственную ему трёхмерную структуру всего за несколько секунд или минут1. Решая проблему сворачивания в смысле процесса (то, что порой называют «проблемой сворачивания белка первого рода»), мы отвечаем на вопрос, как может белковая цепь чрезвычайно быстро выбрать свою структуру из гигантского набора возможных вариантов.

1 Почти мгновенный выбор единственной нужной структуры из колоссального количества возможных называется парадоксом Левинталя, по имени молекулярного биолога Сайруса Левинталя, который сформулировал его в 1968 году. На решение этого парадокса потребовалось почти 30 лет.

Если же мы решаем проблему сворачивания в смысле результата (так называемая проблема сворачивания белка второго рода), то отвечаем на вопрос, какую именно структуру приобретёт белковая цепь с конкретной аминокислотной последовательностью.

Долгое время обе проблемы рассматривались как одна: предполагалось, что как только будет ясно «как может», сразу же станет ясно и «какую именно». Однако впоследствии выяснилось, что это две разные проблемы и решаются они по-разному. Поэтому мы можем позволить себе сейчас забыть о «как может» (тем более, что проблема «как может» решена2, и решена она была в нашем Институте белка РАН) и сосредоточиться на втором вопросе — какую пространственную структуру имеет белковая цепь с определённой аминокислотной последовательностью.

2Финкельштейн А. В., Бадретдинов А. Я. Физические причины быстрой самоорганизации стабильной пространственной структуры белков: Решение парадокса Левинталя. Мол. биол., 31, 469—477 (1997).

Интерес к пространственным структурам белков привёл к начавшимся в 1970-х годах своеобразным «соревнованиям» методов предсказания. С 1994 года такие «соревнования» проводились каждые два года в формате конференций по критической оценке структурных предсказаний, CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction). В этих конференциях участвовали сотни представителей десятков и сотен научных групп из множества стран. Методы предсказаний, использованные в CASP, первоначально базировались в основном на физике белковых цепей и на статистическом анализе уже известных белковых структур и контактов аминокислотных остатков в них.

Качество работы методов предсказания пространственных структур белков повышалось, но медленно, пока в 2018 году не появилась сделанная в Google DeepMind программа AlphaFold, а затем — AlphaFold 23. Эти программы были основаны на «глубоком обучении» многослойных нейронных сетей, и они сразу на голову — а AlphaFold 2 на две головы — превзошли все остальные «предсказывающие» программы.

3 Senior et al., Proteins 87, 1141—1148 (2019); Jumper et al., Nature 596, 583—589 (2021).

Яркий успех программы AlphaFold (а затем — и подобных ей) в определении трёхмерных белковых структур очевиден всем, кто работает в этой области науки, но остаётся ряд вопросов. Во-первых, в чём главная причина такого успеха?

Во-вторых, чем именно занимается программа AlphaFold? Основаны ли её предсказания 3D-структур на физике полипептидных цепей? Или алгоритм распознаёт 3D-структуры по сходству аминокислотных последовательностей разных цепей друг с другом — тех, для которых 3D-структуры неизвестны, с теми, для которых 3D-структуры уже получены? В-третьих, если структуры получаются из сходства аминокислотных цепей, можно ли с помощью AlphaFold извлекать из них какие-то физические закономерности? И нужны ли в принципе эти закономерности для успешных предсказаний?

Аминокислотные последовательности и структурные сходства

Если трёхмерная структура определяется аминокислотной последовательностью, то сам собой напрашивается вывод, что чем более схожи аминокислотные последовательности двух белков, тем более схожи они будут своими 3D-«портретами». Насколько должны быть похожи аминокислотные цепи для того, чтобы между ними возникла структурная схожесть? Возьмём два полипептида и вытянем их в линию рядом друг с другом, чтобы напротив первой аминокислоты одной цепи стояла первая аминокислота другой цепи. И вот, например, мы видим, что в двадцатом положении в обеих цепях стоит одна и та же аминокислота (скажем, аланин). А в двадцать первом положении аминокислоты разные. С двадцать второй по двадцать четвёртую позицию мы снова видим в обеих цепях одинаковые аминокислоты, например пролин-глицин-серин. Далее мы особого сходства не видим, но зато фрагмент с 30-й по 40-ю аминокислоты первой цепи очень похож на фрагмент с 38-й по 48-ю аминокислоты второй цепи... И так далее.

Такое совмещение полипептидных цепей с поиском сходств и различий в аминокислотной последовательности называется выравниванием. При выравнивании можно сдвигать цепи друг относительно друга и можно в одной цепи пренебречь каким-то участком последовательности, чтобы другой участок лучше совпал по аминокислотам со второй цепью. В таких случаях говорят про выравнивание со сдвигами, вставками и делециями, то есть исключениями небольших фрагментов аминокислотной последовательности. Это кажется подгонкой под ответ, однако на самом деле все такие сдвиги, делеции и вставки ясно видны при сравнении цепей родственных белков — например, глобинов разных животных, так что подобные манипуляции имитируют происходящие в живых организмах мутации и нередко позволяют хоть как-то предсказать неизвестную структуру по уже известной.

Если две последовательности по итогам такого выравнивания совпали в более чем 25% позиций, их трёхмерные структуры будут очень похожи — это эмпирическая закономерность. Если последовательности идентичны менее чем в 20% позиций, трёхмерные структуры будут сильно расходиться. Последовательности с совпадениями между 20 и 25% в смысле 3D-сходства лежат в некой «сумеречной зоне». Конечно, трёхмерную схожесть оценивают не на глаз, а с помощью параметра RMSD (Root Mean Square Deviation, среднеквадратичное отклонение), среднеквадратичной разности координат атомов трёхмерных структур. Мы накладываем две 3D-структуры друг на друга так, чтобы атомы как можно большего числа аминокислотных остатков этих двух полипептидных цепей оказались бы в (почти) одном и том же месте, то есть с почти одинаковыми координатами, или хотя бы в более или менее близком соседстве — и тогда координаты будут отличаться. Чем меньше (в среднем) эти отличия, то есть чем меньше RMSD, тем полнее совпадают пространственные структуры. Опыт показывает, что если последовательности идентичны на 30%, RMSD 3D-структур составляет около 1,4 ангстрема, при идентичности 20% — около 2 ангстрем, а при 15—10% идентичности RMSD становится больше 5—10 ангстрем и приближается к радиусу белка.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Схема мироздания Схема мироздания

Что объединяет орнамент, тело человека, элементарные частицы и земной шар?

Вокруг света
Бесы внутри и снаружи. Новый фильм Ивана И. Твердовского «Панические атаки» Бесы внутри и снаружи. Новый фильм Ивана И. Твердовского «Панические атаки»

Картина о девушке, которая пытается справиться с душевными травмами

СНОБ
«Невидимка» Дуссе-Алинь «Невидимка» Дуссе-Алинь

Хабаровский край скрывает сохранившиеся в первозданном виде природные уголки

Наука и жизнь
Интересный факт! Вот почему прогресс не сделал людей счастливее: мнение эксперта Интересный факт! Вот почему прогресс не сделал людей счастливее: мнение эксперта

Почему, несмотря на позитивные изменения в мире, люди чувствуют себя подавленно?

ТехИнсайдер
Наука в фантастике: эпизоды истории Наука в фантастике: эпизоды истории

Как в научной фантастике появился сюжет о затерянных мирах

Наука и жизнь
Морское пиратство сокращается все последние 10 лет. Но еще есть горячие точки Морское пиратство сокращается все последние 10 лет. Но еще есть горячие точки

Как обстоят дела с морским пиратством по всему миру?

ТехИнсайдер
Бастарды и байстрюки Бастарды и байстрюки

На что имел право незаконнорождённый ребёнок в Средние века?

Дилетант
Куда заливать гель для стирки в машине-автомат Куда заливать гель для стирки в машине-автомат

Куда заливать гель для стирки в машинку, а куда засыпать сухой порошок?

CHIP
9 вещей, о которых можно врать детям и не стыдиться 9 вещей, о которых можно врать детям и не стыдиться

Что делать, если маленький человек еще не готов к правде? Врать!

Maxim
Интересный факт! Вот что происходит в мозгу во время мечтаний наяву Интересный факт! Вот что происходит в мозгу во время мечтаний наяву

«Мечты наяву» могут играть роль в пластичности мозга

ТехИнсайдер
Путин и Песков протестировали вездеходы на Чукотке. Что это за машины Путин и Песков протестировали вездеходы на Чукотке. Что это за машины

Подробности о вездеходах, которые использовал Путин при поездке по Чукотке

РБК
Кто такие пиндосы? Сейчас так называют американцев, но так было не всегда! Кто такие пиндосы? Сейчас так называют американцев, но так было не всегда!

Откуда произошло слово "пиндос" и что оно означает?

ТехИнсайдер
Красные линии Красного моря Красные линии Красного моря

Зачем хуситы обрушили мировую торговлю и как на это смотрит арабский мир

Монокль
«Музей криптографии. Коллекция» «Музей криптографии. Коллекция»

Как Вермахт дешифровал перехваченные сообщения

N+1
Древний Аркаим. Магнит для ученых, эзотериков и туристов Древний Аркаим. Магнит для ученых, эзотериков и туристов

Среди загадочных мест России особое значение имеет древний город Аркаим

Зеркало Мира
Как проверить магнетрон в микроволновке — ищем проблему низкой мощности в домашних условиях Как проверить магнетрон в микроволновке — ищем проблему низкой мощности в домашних условиях

Заметили, что микроволновка перестала разогревать пищу?

CHIP
«Эхо»: как сериал Marvel рассказывает историю неслышащей супергероини «Эхо»: как сериал Marvel рассказывает историю неслышащей супергероини

«Эхо»: сериал от Marvel об инклюзии, женской эмансипации и поиске себя

Forbes
Психология предубеждения: как почитатели Моцарта и Гете создали Холокост? Психология предубеждения: как почитатели Моцарта и Гете создали Холокост?

Как в Германии произошел поворот от культурного процветания к Холокосту?

Psychologies
Надежда Бабкина: «Красотой русских женщин восторгается весь мир!» Надежда Бабкина: «Красотой русских женщин восторгается весь мир!»

Сценический образ Надежды Бабкиной узнаваем в любом уголке нашей страны

Лиза
10 фактов об Эдгаре Алане По 10 фактов об Эдгаре Алане По

Самые необычные факты из жизни мистика Эдгара Алана По

Maxim
«Я вышла замуж не за того человека?»: личная история читательницы «Я вышла замуж не за того человека?»: личная история читательницы

Сказки о принцах и принцессах — плохое мерило для семейных отношений

Psychologies
Сложный мир разработки компьютерных игр: 5 книг для тех, кто хочет разобраться в геймдеве Сложный мир разработки компьютерных игр: 5 книг для тех, кто хочет разобраться в геймдеве

Пять книг, которые помогут сориентироваться в мире разработки игр

ТехИнсайдер
Что такое карданный вал в автомобиле и для чего он нужен Что такое карданный вал в автомобиле и для чего он нужен

Все про карданный вал: устройство, диагностика, ремонт

РБК
Игра в классику: 10 культовых фильмов, чтобы скоротать вечер в приятной компании Игра в классику: 10 культовых фильмов, чтобы скоротать вечер в приятной компании

Предлагаем предаться ностальгии и пересмотреть надежную классику

Правила жизни
«Время максимального научного драйва». Океанолог Александр Осадчиев — о работе в Арктике «Время максимального научного драйва». Океанолог Александр Осадчиев — о работе в Арктике

Океанолог Александр Осадчиев — об устройстве научно-исследовательского судна

СНОБ
«С какой целью мы сюда приехали»: как в СССР преследовали иностранных коммунистов «С какой целью мы сюда приехали»: как в СССР преследовали иностранных коммунистов

Как складывались судьбы иностранцев, которые приезжали в СССР строить коммунизм?

Forbes
С экрана в гардероб: самые стильные сериалы для модного вдохновения С экрана в гардероб: самые стильные сериалы для модного вдохновения

Какие сериалы можно посмотреть, чтобы вдохновиться и обновить гардероб

Правила жизни
Не вешать нос: 8 отличных фильмов на случай, если вам хочется погрустить Не вешать нос: 8 отличных фильмов на случай, если вам хочется погрустить

Трогательные киноистории о любви, семье и поиске себя

Правила жизни
От поражения до победы От поражения до победы

Йом-кипур в Израиле отмечают практически все, даже не очень верующие люди

Дилетант
Тренд на естественную красоту: как меняется индустрия пластической хирургии Тренд на естественную красоту: как меняется индустрия пластической хирургии

Какие новейшие процедуры помогут поддержать красоту

Forbes
Открыть в приложении