Серотонин, останьтесь
Почему серотониновая теория депрессии идет ко дну, а антидепрессанты продолжают работать
Гиппократ и Гален считали, что темперамент, да и настроение человека зависят от баланса четырех жидкостей: черной желчи, желтой желчи, лимфы и крови. Черная желчь делает вас печальным, желтая — раздражительным, лимфа — медлительным, а кровь вселяет уверенность и оптимизм. В Средние века депрессию и другие психические заболевания приписывали демонам и боролись с ними, как с демонами: молитвой и аскезой. Барочная «Анатомия меланхолии» в числе причин болезненной хандры называет бедность, страх и одиночество, эпоха Просвещения связывает ее с наследственной слабостью характера. Дальше начинается модерн: Эмиль Крепелин включает меланхолию в число симптомов маниакально-депрессивного психоза, а Фрейд объявляет патологическую скорбь следствием «утраты собственного „Я“».
В 1952 году Жан Делей и Пьер Деникер применили для лечения психозов и шизофрении хлорпромазин, и грянула эпоха психофармакологии. Первые два антидепрессанта стали лекарствами от меланхолии случайно. Имипрамин синтезировали в 1951 году как антигистаминное средство — но оказалось, что противоаллергический препарат устраняет слезливость совсем другого характера. А ипрониазид должен был бы лечить туберкулез, но лечил печаль (о нем и других лекарствах, которые в итоге лечат не от того, от чего должны были, мы рассказывали в материале «Крутись, колесо»).
Исследования показали, что оба лекарства воздействуют на биогенные амины, в частности, норадреналин и серотонин. Ипронизаид останавливает фермент моноаминоксидазу, расщепляющий серотонин и похожие на него химические вещества. Имипрамин блокирует обратный захват серотонина после его выделения в синапс между нейронами, позволяя большему количеству серотонина оставаться в свободном доступе в мозге. Так с началом «биологической революции» в психиатрии античная теория о гомеостазе гуморов пришлась кстати — уж очень хорошо она раскладывалась на таблетки. Антидепрессанты влияют на уровень аминов в мозге и помогают пациентам? Значит, эти аффективные расстройства связаны с дефицитом веществ, который восполняют лекарства.
Моноаминовую гипотезу предложили Джозеф Шильдкраут и Сеймур Кети в 1967 году. Сформулирована она была очень аккуратно: психиатры оговаривали, что нарушения аминового обмена могут быть следствием депрессии, а не ее причиной; то есть это была корреляционная, а не причинно-следственная гипотеза. И заключали, что «подтверждение этой гипотезы в конечном счете должно зависеть от прямой демонстрации биохимической аномалии [у пациентов]».
Попытки такую демонстрацию произвести, однако, особенного успеха не имели: одни эксперименты проводились на малых выборках, другие страдали от методологических недостатков, третьи — не воспроизводились на людях без истории психических расстройств.
Тем не менее, миф о серотонине жил и крепчал.
Тоскливый симулякр
В 1974 году синтезировали флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Через 14 лет он доберется до прилавков под именем «Прозак». Массовая культура уже будет вполне благосклонна к идее разложения человека на химические вещества в его мозге и метафизическая душа обретет субстрат в дюжине нейротрансмиттеров. Дофамин, серотонин, эндорфины, окситоцин, норадреналин и прочие станут молекулами счастья, эйфории, мотивации, привязанности, внимания и любви. И если чаяния души — это «нейрохимическое я», то болезни души, очевидно, — его разбалансировка. В 1990-х страницы газет и уличных баннеров шелестели в унисон: «когда серотонина не хватает, вы можете страдать от депрессии»; «причина депрессии может быть связана с дисбалансом естественных химических веществ в мозге, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) устраняют этот дисбаланс».
Весть о серебряных пулях от меланхолии разлетелась по Земле. По оценкам психологов, к началу этого века большая часть их клиентов считали, что депрессия вызвана химическим дисбалансом серотонина и других нейротрансмиттеров, который можно устранить таблетками. Учебники посвящали нейрохимической теории размашистые разделы, Американская психиатрическая ассоциация (APA) вторила маркетологам, а бестселлер Listening to Prozac сделал популярной идею косметической психофармакологии — применения рецептурных лекарств не для компенсации патологического состояния, а «улучшения» нормального. И пока критики этой идеи обсуждали с ее сторонниками этику медикаментозного управления человеческой психикой, практики продолжали грузить пассажиров на борт серотонинового лайнера. С 2009 по 2018 год использование антидепрессантов в США увеличилось на треть. А в Европе с 2000 по 2020 — и вовсе в два с половиной раза.
А в 2022 году респектабельный научный журнал Nature опубликовал зонтичный обзор, то есть метаанализ метаанализов, который произвел залп под ватерлинию величавого четырехпалубника серотониновой гипотезы. Связь депрессии с серотонином и его метаболитами в плазме крови не подтверждается. Ранил. У пациентов с депрессией до начала курса СИОЗС объем серотонина в синапсах может быть выше здоровой нормы. Ранил. Эксперименты с триптофановым истощением, которое приводит к снижению серотонина, не вызвали какой-то выдающейся грусти у добровольцев. Ранил. Поиски связи между вариантами гена переносчика серотонина (SERT) и депрессией также не увенчались успехом. Убил.
Убил?
В ответ на все это сообщество психиатров отвечает, что теория уже давно, если не всегда, была не более чем городской легендой и удобной метафорой для пациентов. И добавляет, что похороны гипотезы мы справляем не первый раз: на нестыковки между оптимизмом фармацевтических компаний и скепсисом ученых указали еще в 2005 году. Но пока психиатры обвиняют друг друга в семантических уловках — мол, это даже не гипотеза, а просто догадка, и уж точно не полномасштабная научная теория, — десятки миллионов людей на борту корабля, обратившегося удобной метафорой, несколько озадачены.
Почему не работают таблетки
Если серотониновая гипотеза попала в опалу, значит ли это, что антидепрессанты не работают? Сам обзор не ставит под сомнение безопасность или эффективность серотонинергических лекарств. Хотя, обсуждая его результаты, многие — включая и самих авторов метаанализа — переходят от теории химического дисбаланса к вопросу об эффективности фармакологического лечения.
Этот вопрос небессмысленен уже потому, что не существует согласованного способа отличить клинически значимый эффект лечения от клинически незначимого. Наиболее распространенный инструмент для оценки действенности антидепрессантов в клинических испытаниях — тест Гамильтона (HDRS). Это опросник, который количественно оценивает тяжесть депрессивного расстройства по степени выраженности 21 его симптома: тревоги, пониженного настроения, бессонницы и тому подобного, вплоть до суицидальных тенденций и бреда.
Критерий клинической значимости эффекта антидепрессанта, однажды одобренный американским Национальным институтом в области здравоохранения (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), — улучшение состояния пациента на три пункта по шкале Гамильтона (сейчас NICE не представляет это пороговое значения клинической значимости на своем веб-сайте, но эта 3-5-балльная отсечка со ссылкой на институт кочует из статьи в статью). При этом часть исследователей считает, что граница в три балла слишком мала, так как соответствует «отсутствию изменений» в состоянии пациента — минимальное улучшение должно тянуть хотя бы на семь баллов. Другие в семибалльном критерии сомневаются, как в излишне завышенном, и вместо абсолютных значений предлагают значимым считать спуск по шкале на 25-35 процентов по сравнению с исходными показателями.