Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Как пчел готовят к полету на Луну и Марс Как пчел готовят к полету на Луну и Марс

Космическим колонистам пчелы нужны для опыления выращиваемых растений на Луне

Популярная механика
Удачное преображение Удачное преображение

В этой даче гармонично переплелись винтаж, панорамное остекление и русский стиль

Идеи Вашего Дома
Земля. Прятки под мантией Земля. Прятки под мантией

Ядро Земли перестало вращаться, электромагнитное поле нашей планеты разрушается

Наука и жизнь
Ломать не строить Ломать не строить

Что делать при покупке квартиры с неузаконенной перепланировкой

Лиза
Зубастые красавицы Зубастые красавицы

Острые зубы, складки на шее, шрамы украшают женщину

Вокруг света
За свободу Ирландии! За свободу Ирландии!

Событие, благодаря которому яхта Asgard стала знаменитой на весь мир

Y Magazine
«Совмещение абсолютно несоединимых вещей — это стиль режиссера Ромы Михайлова» «Совмещение абсолютно несоединимых вещей — это стиль режиссера Ромы Михайлова»

«Жар-птица» — одна из самых необычных российских кинопремьер

Weekend
Есть вопрос Есть вопрос

Что такое хорарная астрология и как ей пользоваться

Лиза
Как коты меняют нашу жизнь Как коты меняют нашу жизнь

Подборка историй и фактов о вкладе мурчащих в развитие общества

Лиза
Держи баланс Держи баланс

Как продвинуться в карьере и при этом сохранить здоровье

Лиза
Жить свою жизнь Жить свою жизнь

Как начать новую жизнь в ситуации эмоционального выгорания?

Новый очаг
Вверх по пустыне Вверх по пустыне

Километровый небоскреб в Саудовской Аравии все же построят

Weekend
Видимо-невидимо Видимо-невидимо

Какие из «нельзя» о родинках правда, а какие — домыслы?

Новый очаг
Ученые разгадали научную загадку, которая будоражила человеческие умы практически 140 лет! Ученые разгадали научную загадку, которая будоражила человеческие умы практически 140 лет!

Математики доказали, что четырехчастное разбиение Генри Дьюдени оптимально

Inc.
Учтенный друг: что нужно знать о регистрации домашних животных в Подмосковье Учтенный друг: что нужно знать о регистрации домашних животных в Подмосковье

Как зарегистрировать питомца в Подмосковье и для чего это нужно

Forbes
Дар, а не «мочалка» Дар, а не «мочалка»

«Сначала с чем-то в себе борешься, а потом вдруг начинаешь любить»

Новый очаг
Сложно, но можно Сложно, но можно

Четыре шага по решению любой проблемы

Новый очаг
Аслан Шукаша: «Делиться планами — опасно!» Аслан Шукаша: «Делиться планами — опасно!»

Аслан Шукаша: как он выходит из тупиков и на какие вопросы не отвечает публично

ЖАРА Magazine
Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным

Краснота Марса вызвана не сухим ржавоподобным гематитом, как считалось ранее

Inc.
Дом творчества Дом творчества

Современная интерпретация классической писательской дачи

Идеи Вашего Дома
Жестокость как социальный феномен: чем она отличается от злости и откуда в нас берется Жестокость как социальный феномен: чем она отличается от злости и откуда в нас берется

Жестокость и злость — стороны одной медали или все-таки разных?

Psychologies
Автомобиль для королей, рэперов и миллиардеров: 119 лет истории Rolls-Royce Автомобиль для королей, рэперов и миллиардеров: 119 лет истории Rolls-Royce

Rolls-Royce: история, смысл шильдика на капоте и образ владельца сквозь время

Правила жизни
Форрест Гамп отдыхает Форрест Гамп отдыхает

Иногда я думаю: что будет с этим миром, когда я закончу бегать?

Men Today
Герберт Уэллс Герберт Уэллс

Уэллс всю жизнь пытался понять главные алгоритмы человеческой психологии

Дилетант
Город двух цивилизаций Город двух цивилизаций

Касимов — где храмы на виду, а минарет в овраге

Weekend
Классицизм и котлеты Классицизм и котлеты

Торжок, где творил русский Леонардо да Винчи

Weekend
«Ангел Божий на землю спустился...» «Ангел Божий на землю спустился...»

Ирэн Юсупова — легенда своего времени, которую считали чуть ли не нимфой

Караван историй
Школа без дураков Школа без дураков

Какой должна быть работа над ошибками и можно ли исправить систему образования?

Монокль
«Перемолотый край, где сопки нетронуты, а долины истерзаны» «Перемолотый край, где сопки нетронуты, а долины истерзаны»

Желание восстановить историю семьи может привести к историческому расследованию

Дилетант
«Если это не любовь, то что?»: созависимость в отношениях «Если это не любовь, то что?»: созависимость в отношениях

Почему мы выбираем холодных партнеров? Как отличить любовь от созависимости?

Psychologies
Открыть в приложении