Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Мёртвый жук» и еще 4 упражнения, которые можно делать в кровати «Мёртвый жук» и еще 4 упражнения, которые можно делать в кровати

Утренняя зарядка для тех, кто не любит быстро вставать с постели

Maxim
Галилея 2000 лет назад Галилея 2000 лет назад

«Земля Галилейская» во времена Иисуса

Знание – сила
Ни рук, ни ног — вообще ничего… Ни рук, ни ног — вообще ничего…

Что представляют собой змеи, чем они опасны и чем прекрасны?

Наука и жизнь
Эти странные аксионы Эти странные аксионы

Аксион — главный кандидат в частицы темной материи

Знание – сила
Куда поплыла ипотека Куда поплыла ипотека

Неожиданный для российского рынка продукт предложил ТКБ Банк: плавающая ставка

Монокль
Совет от ученых, как есть достаточно белка, если отказаться от яиц Совет от ученых, как есть достаточно белка, если отказаться от яиц

Какие альтернативные варианты белка стоит добавить в свой рацион?

ТехИнсайдер
Елизавета Боярская: «Многие боятся сцены, а я от нее кайфую» Елизавета Боярская: «Многие боятся сцены, а я от нее кайфую»

Елизавета Боярская, ее любовь к театральной сцене и будущее искусства в России

СНОБ
Выхожу из стресса Выхожу из стресса

Как повысить стрессоустойчивость: 8 работающих лайфхаков

Лиза
Микрозаймы обрастают банками Микрозаймы обрастают банками

Из-за чего растут выдачи микрозаймов микрофинансовыми организациями

Ведомости
Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви» Александр Мохов: «Табаков научил меня, что все рождается в любви»

Мы не знаем, что нас прославит, — роль Гамлета, Треплева или... бедного Йорика

Коллекция. Караван историй
Анна Тыщецкая Анна Тыщецкая

Директор ВШЭ в Петербурге Анна Тыщецкая превращает город в центр знаний

Собака.ru
Летающий крейсер — бородач Летающий крейсер — бородач

Бородач — птица в целом неопасная, но очень специфическая

Знание – сила
Александр Рамм: Надо быть глухим, чтобы не слышать в Metallica Баха Александр Рамм: Надо быть глухим, чтобы не слышать в Metallica Баха

Виолончелист Александр Рамм — об идеальном инструменте и музыкальной семье

СНОБ
Город двух цивилизаций Город двух цивилизаций

Касимов — где храмы на виду, а минарет в овраге

Weekend
Новость, ставшая бомбой Новость, ставшая бомбой

Потсдамская конференция вошла в историю и как стартовая площадка ядерной гонки

Дилетант
2 способа, чтобы побороть чувство беспомощности и безнадежности 2 способа, чтобы побороть чувство беспомощности и безнадежности

Как бороться с чувством беспомощности и безнадежности

Inc.
Шоссе в никуда Шоссе в никуда

Самые живописные трассы мира, которые ждут отпечатков ваших шин

Men Today
Рынок захлебнулся маслом Рынок захлебнулся маслом

Кризис перепроизводства в масложировой отрасли говорит о системных просчетах

Монокль
Сирийский демократический терроризм Сирийский демократический терроризм

Чем чревата сдержанная политика в отношении новых властей Сирии?

Монокль
Кризис в недвижимости откладывается на осень Кризис в недвижимости откладывается на осень

Застройщики придерживают квартиры, чтобы не допустить обвала цен

Монокль
Когда пушки человеческих эмоций молчат Когда пушки человеческих эмоций молчат

Как выглядел бы мир, если бы все сомнительное объяснялось бы безумием

Правила жизни
Первая среди равных Первая среди равных

Мысли и наблюдения первой женщины-победительницы в кругосветной гонке

Y Magazine
«Семья» – это главное «Семья» – это главное

Самым «дорогим» национальным проектом до 2030 г. станет «Семья»

Ведомости
Ирина Мазуркевич. Служебный роман Ирина Мазуркевич. Служебный роман

«Он же намного старше и женат. А если останешься одна?» Я об этом не думала...

Коллекция. Караван историй
Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее Как восстановиться после того, как тебе разбили сердце: 3 стратегии, которые помогут обрести себя и стать сильнее

Стратегии, которые помогут вам исцелиться и начать новую жизнь после разрыва

Psychologies
Наполеоновские планы Наполеоновские планы

Консервы, производство свекольного сахара – это началось в Наполеоновскую эпоху

Вокруг света
Научная мозаика Научная мозаика

Взаимосвязь картофеля с гипертонией, польза сиесты и разница между звездами

Санкт-Петербургский университет
Аслан Шукаша: «Делиться планами — опасно!» Аслан Шукаша: «Делиться планами — опасно!»

Аслан Шукаша: как он выходит из тупиков и на какие вопросы не отвечает публично

ЖАРА Magazine
5 простых техник, с помощью которых вы научитесь слышать друг друга в отношениях 5 простых техник, с помощью которых вы научитесь слышать друг друга в отношениях

Какие простые приемы могут почти сразу улучшить ваши отношения?

Psychologies
Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий

Какое значение для биотехнологии имеет выделение новой термофильной бактерии

Наука и жизнь
Открыть в приложении