Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Наука о чужих. Жизнь и разум во Вселенной Наука о чужих. Жизнь и разум во Вселенной

Какое место во Вселенной с точки зрения богословия отведено инопланетянам?

Наука и жизнь
Вяление Вяление

Вяление и его производные дают интересные и порой неожиданные результаты

Bones
Лунный цветок Лунный цветок

Отправиться осенью в лес за красивыми растениями? Да!

Наука и жизнь
Наш паровоз вперед летит Наш паровоз вперед летит

Одна из новинок проката — фильм режиссера Андрея Волгина «Красный шелк»

Монокль
Делим долги Делим долги

Как разделить ипотеку и другие кредиты после развода

Лиза
Город «злой» и город «добрый» Город «злой» и город «добрый»

Весной 1238 года «злой город» Козельск разозлил монголо-татар

Дилетант
Авдотья Александрова и Рим Оксана Авдотья Александрова и Рим Оксана

Как быть странной моделью, сделать фэшн из материнства и холодной котлеты?

Собака.ru
«Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам «Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам

Как нормализовать свое отношение к деньгам?

Psychologies
Клетки сами лечат пациента Клетки сами лечат пациента

В России начинается волна развития биомедицинских клеточных технологий

Монокль
Масло Масло

Им не испортишь кашу. Повара его обожают, а врачи недолюбливают

Здоровье
«Не бойтесь жить» «Не бойтесь жить»

Балерина Элеонора Севенард — о первых партиях, «Двух Аннах» и жизни в балете

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Ученые переписали нейронауку: впервые обнаружены возможные основы человеческого интеллекта Ученые переписали нейронауку: впервые обнаружены возможные основы человеческого интеллекта

Ученые нашли, как нейроны в человеческом мозге хранят воспоминания

Inc.
«Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе «Ростки насилия есть в каждом из нас». Психотерапевт Елена Миськова об абьюзе

Елена Миськова о двойных стандартах, идеалах и способах противостоять абьюзу

СНОБ
Замок Цецилиенхоф Замок Цецилиенхоф

Построенный в начале ХХ столетия Цецилиенхоф напоминает дворец Коттедж Петергофа

Дилетант
Модный план на год Модный план на год

11 способов прокачать свой стиль

Добрые советы
Дом радио в поисках новой волны Дом радио в поисках новой волны

В Санкт-Петербурге полным ходом идет реставрация Дома Радио

СНОБ
«Я не считаю, что кто-то придет и за меня все сделает» «Я не считаю, что кто-то придет и за меня все сделает»

Компания Foroom заменила иностранное оборудование на собственные разработки

Монокль
Каждому, по факту, рядом нужен человек Каждому, по факту, рядом нужен человек

«Как пережить душевную боль, которую нам причиняют самые близкие люди?»

OK!
А можно спросить? А можно спросить?

9 способов отвечать на бестактные вопросы

Лиза
Удачное преображение Удачное преображение

В этой даче гармонично переплелись винтаж, панорамное остекление и русский стиль

Идеи Вашего Дома
Сдается квартира Сдается квартира

Как обустроить жилье для выгодной сдачи в аренду

Лиза
Смена поколений на арт-рынке Смена поколений на арт-рынке

Как смена поколений влияет на рынок искусства и люкса

Ведомости
Рынок логистики вступил в полосу невезения Рынок логистики вступил в полосу невезения

Российская логистическая отрасль встревожена спадом активности клиентов

Монокль
ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд ИИ предсказывает столкновения нейтронных звезд

Команда астрономов обучила нейросеть предсказывать столкновение нейтронных звезд

ТехИнсайдер
Погрузиться в сон Погрузиться в сон

Как научиться высыпаться, не меняя привычного ритма жизни

Лиза
Конкурс страшных рассказов: «Он будет только смотреть», София Баюн Конкурс страшных рассказов: «Он будет только смотреть», София Баюн

Рассказ о девушке, сбежавшей от насилия, и мистическом проклятии прошлого

VOICE
Город двух цивилизаций Город двух цивилизаций

Касимов — где храмы на виду, а минарет в овраге

Weekend
Комната снов Комната снов

Почему Дэвид Линч — больше чем режиссер

Men Today
Артур Бесчастный: «Если лелеять обиды, боли будет только больше» Артур Бесчастный: «Если лелеять обиды, боли будет только больше»

Артур Бесчастный о планах сыграть Ван Гога и памятнике Бродскому

Ведомости
Случайный поцелуй: измена или нет? Случайный поцелуй: измена или нет?

Пользователи Reddit ломают голову: можно ли считать изменой случайный поцелуй

Psychologies
Открыть в приложении