Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Эта контрастная планета Эта контрастная планета

«Аэлита» Якова Протазанова — первый большой фильм о космическом полете

Наука
Ингибитор тирозинкиназы помог при хронической крапивнице в третьей фазе испытаний Ингибитор тирозинкиназы помог при хронической крапивнице в третьей фазе испытаний

Ученые сообщили об успехе испытаний ремибрутиниба при хронической крапивнице

N+1
Человек улучшенный Человек улучшенный

Самые знаменитые предсказания и проекты усовершенствования человечества

Вокруг света
Тепло Африки Тепло Африки

Панорамные виды, террасы и единение с природой — сам ландшафт стал соавтором

SALON-Interior
Надежда Ангарская: «Женщинам обязательно нужно устраивать девичники, никакой психолог потом не нужен» Надежда Ангарская: «Женщинам обязательно нужно устраивать девичники, никакой психолог потом не нужен»

Надежда Ангарская про свой опыт участия в шоу перевоплощений «Один в один»

Здоровье
Можно ли прогнозировать колебания уровня Каспийского моря? Можно ли прогнозировать колебания уровня Каспийского моря?

Какие прогнозы колебаний уровня воды в Каспии доступны сегодня?

Наука и жизнь
Что такое дневник питания, как его вести: разбираемся вместе с диетологом Что такое дневник питания, как его вести: разбираемся вместе с диетологом

Дневник питания — это простой, но эффективный способ контролировать свой рацион

РБК
10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно 10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно

Крепкие фильмы, которые остались в тени Квентина Тарантина и Мартина Скорсезе

Maxim
Сирийский демократический терроризм Сирийский демократический терроризм

Чем чревата сдержанная политика в отношении новых властей Сирии?

Монокль
Женщины, которые нас вдохновляют: писательницы, руководительницы, исследовательницы, — о своих героинях Женщины, которые нас вдохновляют: писательницы, руководительницы, исследовательницы, — о своих героинях

Женщины поделились историями о тех, кто больше всего их вдохновляет

Psychologies
Первая среди равных Первая среди равных

Мысли и наблюдения первой женщины-победительницы в кругосветной гонке

Y Magazine
Дача мечты Дача мечты

Превратили типовой и уже выстроенный каркасный дом в уютную, стильную дачу

Идеи Вашего Дома
Обманный маневр Обманный маневр

«Ведомости. Спорт» вспоминает громкие случаи мошенничества в мировом спорте

Ведомости
Время раскручивать гайки Время раскручивать гайки

Трамп, санкции и ресурсы: началась новая игра политиков?

Ведомости
Сквозь мутное стекло Сквозь мутное стекло

Вышла драма из ирландской жизни с Киллианом Мёрфи

Weekend
Дарья Горякина Дарья Горякина

Лектор Дарья Горякина превращает «Хеликс» в лабораторный Google России

Собака.ru
Стратегия вместо стиля Стратегия вместо стиля

Притцкеровскую премию 2025 года получил Лю Цзякунь

Weekend
Восстановление машин Восстановление машин

Какие факторы подрывают положительное влияние роста машиностроения

Ведомости
Верным курсом Верным курсом

Активные ингредиенты — «тяжелая артиллерия» в уходе за кожей

Лиза
Наталья Селезнева: «Перехожу в разряд антиквариата, и это мне нравится!» Наталья Селезнева: «Перехожу в разряд антиквариата, и это мне нравится!»

Судьба играет человеком, а человек играет на трубе

Караван историй
Форрест Гамп отдыхает Форрест Гамп отдыхает

Иногда я думаю: что будет с этим миром, когда я закончу бегать?

Men Today
Зимой и летом одним цветом Зимой и летом одним цветом

Какие растения из умеренных широт сохраняют зимой листья и зеленый цвет?

Наука и жизнь
5 маленьких дел, которые повысят производительность и поднимут настроение 5 маленьких дел, которые повысят производительность и поднимут настроение

Как мы можем повысить уровень своего счастья всего за несколько минут?

Inc.
Древняя ДНК указала на обмен генами между охотниками-собирателями Северной Африки и Европы Древняя ДНК указала на обмен генами между охотниками-собирателями Северной Африки и Европы

Население Восточного Магриба сохраняло преемственность от охотников-собирателей

N+1
Случайный поцелуй: измена или нет? Случайный поцелуй: измена или нет?

Пользователи Reddit ломают голову: можно ли считать изменой случайный поцелуй

Psychologies
Обновления нарочно ломают наши телефоны и еще 9 мифов о гаджетах Обновления нарочно ломают наши телефоны и еще 9 мифов о гаджетах

10 самых распространенных мифов об электронных устройствах

Maxim
Место силы Место силы

Финский залив, сосны… Деревянный дом со сплошным остеклением стены

Идеи Вашего Дома
Сомнолог: после 20 часов без сна мозг теряет способность мыслить трезво Сомнолог: после 20 часов без сна мозг теряет способность мыслить трезво

Префронтальная кора не может нормально работать, если человек не высыпается

Inc.
Без обид Без обид

Почему возникает обида и как всё-таки её победить

Новый очаг
Новое открытие в нейробиологии: ученые разобрались, как на самом деле работает память Новое открытие в нейробиологии: ученые разобрались, как на самом деле работает память

Какой процесс играет ключевую роль в том, как хранятся воспоминания?

Inc.
Открыть в приложении