Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Сейсмограф князя Голицына Сейсмограф князя Голицына

О вкладе Бориса Голицына в мировую науку — беседа с Георгием Голицыным

Знание – сила
Зачем играть в игры? Зачем играть в игры?

Почему людям нравится играть, и какая от этого польза?

Здоровье
Два часа Два часа

Как пробежать марафон с невероятным результатом

kiozk originals
Актер и педагог Актер и педагог

Владимир Канухин о гигиене в профессии и ответственности перед аудиторией

OK!
Жила-была Жила-была

Удивительная история о ремесле, таланте, упрямстве и любви

Новый очаг
Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю Черепахи научились приспосабливаться к теплеющему морю

Ученые показали, как морские черепахи реагируют на изменение климата

ТехИнсайдер
Мрамор и снег Мрамор и снег

Отвергнутый Вакх, рогатый Моисей – история работ Микеланджело Буонарроти

Вокруг света
Дамы догоняют кавалеров: рынок франчайзинга близок к гендерному паритету Дамы догоняют кавалеров: рынок франчайзинга близок к гендерному паритету

Женщины фактически сравнялись с мужчинами на рынке франчайзинга

Forbes
Тело жизни Тело жизни

Деми Мур о выборе ролей, эйджизме и ошибках, которые нужно совершать

Grazia
У бонобо нашли вокальные диалекты У бонобо нашли вокальные диалекты

Ученые сравнили вокализации бонобо из трех разных зоопарков

N+1
8 ошибок, которые все совершают, когда готовят салат с тунцом 8 ошибок, которые все совершают, когда готовят салат с тунцом

Не любишь салат с тунцом? А ты точно правильно его готовишь?

VOICE
Мюзикальная сказка Стамбула Мюзикальная сказка Стамбула

Увидеть дворец султана Сулеймана, колоритный восточный базар и величие Босфора

ЖАРА Magazine
Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий Новая термофильная бактерия — новые ферменты для биотехнологий

Какое значение для биотехнологии имеет выделение новой термофильной бактерии

Наука и жизнь
Ударные АПЛ европейских стран НАТО Ударные АПЛ европейских стран НАТО

Лодки класса «Трафальгар» проектировались для противостояния советским подлодкам

Наука и техника
Конкурс страшных рассказов: Конкурс страшных рассказов:

Рассказ о семье, смерти и пчёлах: как девочка стала королевой одной ячейки

VOICE
Наполеоновские планы Наполеоновские планы

Консервы, производство свекольного сахара – это началось в Наполеоновскую эпоху

Вокруг света
Токсичная любовь Токсичная любовь

Почему мы не замечаем тревожные сигналы в отношениях?

Лиза
О тюленях и гепардах О тюленях и гепардах

Мария Лобанова — о возрасте, аппетите и кредо, которое сложно игнорировать

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Главными проблемами малого и среднего бизнеса стали дефицит кадров и инфляция Главными проблемами малого и среднего бизнеса стали дефицит кадров и инфляция

Доля предпринимателей, не сталкивающихся с трудностями, в 2025 году упала до 14%

Forbes
Сила – в музыке транзисторов. Асинхронный привод Сила – в музыке транзисторов. Асинхронный привод

Что помешало поставить асинхронные двигатели на ВЛ80К в роли тяговых?

Наука и техника
Северный приоритет Северный приоритет

Как Россия пытается спасти Арктику от оттока населения?

Ведомости
Александр Рамм: Надо быть глухим, чтобы не слышать в Metallica Баха Александр Рамм: Надо быть глухим, чтобы не слышать в Metallica Баха

Виолончелист Александр Рамм — об идеальном инструменте и музыкальной семье

СНОБ
Фокус Фокус

Кто убил Джона Кеннеди и почему все фигуранты по этому делу умирали?

Правила жизни
Модный план на год Модный план на год

11 способов прокачать свой стиль

Добрые советы
Удачное преображение Удачное преображение

В этой даче гармонично переплелись винтаж, панорамное остекление и русский стиль

Идеи Вашего Дома
Это точно моё! Это точно моё!

10 признаков того, что ты занимаешься своим делом

Лиза
Расписание света Расписание света

«Дом и виноград» — арт-пространство, где на входе выдают домашние тапочки

Seasons of life
Парфюмерный этикет Парфюмерный этикет

Как правильно использовать ароматы

Grazia
Москва дерется в перчатках Москва дерется в перчатках

Новый викторианский сериал Стивена Найта на ВВС One

Weekend
Пятиминутный путеводитель по теориям заговоров Пятиминутный путеводитель по теориям заговоров

Пять основных направлений полета конспирологической мысли

Правила жизни
Открыть в приложении