Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Нобелевские премии по физике в контексте истории Нобелевские премии по физике в контексте истории

Почему Нобелевскую премию Эйнштейну дали так поздно?

Наука и жизнь
Синдром беспокойных гениталий и алкаптонурия: 6 загадочный болезней, о которых вы могли даже не слышать Синдром беспокойных гениталий и алкаптонурия: 6 загадочный болезней, о которых вы могли даже не слышать

Какие удивительные диагнозы порой ставят людям?

ТехИнсайдер
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Мечтатели Мечтатели

Рассказ «Мечтатели» от Нади Алексеевой, лауреата премии «Большая книга»

СНОБ
О. Димитрий: «Есть русская пословица: “Я всех так люблю, что вилами в рай загоню”. Так нельзя…» О. Димитрий: «Есть русская пословица: “Я всех так люблю, что вилами в рай загоню”. Так нельзя…»

«Думаю, любые попытки построить безрелигиозное общество обречены»

Монокль
Юка Вижгородская и Карцев Гоша Юка Вижгородская и Карцев Гоша

Юка Вижгородская и Гоша Карцев — где учиться моде, искать люкс и лучшие платья

Собака.ru
Знак качества: зачем на самом деле на фрукты клеят маленькие наклейки Знак качества: зачем на самом деле на фрукты клеят маленькие наклейки

Для чего нужны эти наклейки на фруктах и что за цифры на них указаны

ТехИнсайдер
Ирина Мазуркевич. Служебный роман Ирина Мазуркевич. Служебный роман

«Он же намного старше и женат. А если останешься одна?» Я об этом не думала...

Коллекция. Караван историй
Немного науки в арктической воде Немного науки в арктической воде

Что исследователи знают о косолапых пловцах

Weekend
ИИ в законе ИИ в законе

В каком правовом регулировании нуждается применение ИИ?

Ведомости
Давай ты скажешь Давай ты скажешь

Из чего рождается стендап и что даёт тем, кто им занимается?

Новый очаг
Полярный бизнес-круг Полярный бизнес-круг

Российские компании против таяния мерзлоты: как бизнес адаптируется к угрозам

Ведомости
Годовые кольца: 1610 Годовые кольца: 1610

Открытие Гудзонова залива и революция в астрономии: что случилось в 1610 году

Вокруг света
Куда поплыла ипотека Куда поплыла ипотека

Неожиданный для российского рынка продукт предложил ТКБ Банк: плавающая ставка

Монокль
Сезон трат Сезон трат

Минфин отчитался об исполнении бюджета за январь – февраль 2025 г

Ведомости
Я всё смогу! Я всё смогу!

7 киногероинь, у которых стоит поучиться здоровой самооценке

Лиза
Ах, какие ножки! Ах, какие ножки!

7 способов избежать варикоза

Лиза
Философия Паддингтона: «Откройте свой разум, и ноги последуют за ним» Философия Паддингтона: «Откройте свой разум, и ноги последуют за ним»

Как простой медведь из дремучего Перу оказался на обложках Esquire и Time Out

СНОБ
Женский бег с препятствиями Женский бег с препятствиями

Женщины Древней Греции и Спарты: спорт как способ борьбы за свободу и права

Знание – сила
Беззубый театр Беззубый театр

Наступило время театра беспроблемного и потому бесчеловечного

Знание – сила
В клетку сквозь столетия: история вечного принта В клетку сквозь столетия: история вечного принта

Клетка в моде: откуда появился этот принт и как он развивался?

Правила жизни
Артур Бесчастный: «Если лелеять обиды, боли будет только больше» Артур Бесчастный: «Если лелеять обиды, боли будет только больше»

Артур Бесчастный о планах сыграть Ван Гога и памятнике Бродскому

Ведомости
Саша плюс Таша Саша плюс Таша

Брак Первого Поэта и Первой Красавицы начали обсуждать задолго до венчания

Дилетант
Эллинг выходного дня Эллинг выходного дня

Этот небольшой дом на Финском заливе — бывший эллинг, то есть гараж для яхты

Идеи Вашего Дома
Тихая роскошь Тихая роскошь

Пентхаус на берегу Верхнего озера с «парящим» кабинетом

SALON-Interior
Техника дошла Техника дошла

Changan Hunter Plus: пикап и самосвал соревнуются на рабочих местах

Автопилот
Серебряный век Серебряный век

Дмитрий Чеботарев — о трендах, которые задают дальнейшее развитие кино

Men Today
«Казнь Джейн Грей» «Казнь Джейн Грей»

Художник Поль Деларош запечатлел Джейн Грей в момент казни

Дилетант
В разряде достаточно рентабельных В разряде достаточно рентабельных

Сокращение урожайности снизило доходность сахарной свеклы

Агроинвестор
Богатые тоже богатеют Богатые тоже богатеют

Доходы богатых россиян росли повышенными темпами в конце 2024 г

Ведомости
Открыть в приложении