Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Галилея археологов» «Галилея археологов»

Археологи давно борются с искушением перекопать поглубже всю Святую Землю

Знание – сила
Рабочий детокс Рабочий детокс

Можно ли успешно бороться с токсичным общением в рабочей переписке?

Ведомости
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Девелоперы припрятали проекты Девелоперы припрятали проекты

Объем нового строительства у российских застройщиков жилья упал более чем на 20%

Ведомости
Черная или белая? Черная или белая?

Зависть... Что же это за чувство такое и нужно ли с ним бороться?

Добрые советы
Закат Европы Закат Европы

Разрыв экономических связей с Россией ускорил процесс деиндустриализации Европы

Монокль
Доктор Доктор

Фантастический рассказ Александра Маркова «Доктор»

Знание – сила
Есть вопрос Есть вопрос

Что такое хорарная астрология и как ей пользоваться

Лиза
«Не бойтесь жить» «Не бойтесь жить»

Балерина Элеонора Севенард — о первых партиях, «Двух Аннах» и жизни в балете

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Великая подделка Габсбургов Великая подделка Габсбургов

На надгробии Фридриха III Габсбурга выбита аббревиатура AEIOU

Дилетант
Обманный маневр Обманный маневр

«Ведомости. Спорт» вспоминает громкие случаи мошенничества в мировом спорте

Ведомости
Как вернуть любовь к близким людям: советы психолога на примерах из жизни Как вернуть любовь к близким людям: советы психолога на примерах из жизни

Как вернуть в отношения с близкими гармонию? Разбираемся вместе с психологом

Psychologies
Эксперимент с медданными Эксперимент с медданными

Минздрав, Минцифры и Минэк смогли договориться об эксперименте с медданными

Ведомости
Мюзикальная сказка Стамбула Мюзикальная сказка Стамбула

Увидеть дворец султана Сулеймана, колоритный восточный базар и величие Босфора

ЖАРА Magazine
Все фильмы Пон Джун Хо, снявшего «Микки 17» и «Паразиты»: от худшего к лучшему Все фильмы Пон Джун Хо, снявшего «Микки 17» и «Паразиты»: от худшего к лучшему

8 фильмов южнокорейского режиссера, от легких комедий до мощных триллеров

Maxim
Пойдем копать картошку Пойдем копать картошку

Парадоксально, но не каждый умеет обращаться с уважаемым продуктом — картофелем

Bones
Эллинг выходного дня Эллинг выходного дня

Этот небольшой дом на Финском заливе — бывший эллинг, то есть гараж для яхты

Идеи Вашего Дома
Эти странные аксионы Эти странные аксионы

Аксион — главный кандидат в частицы темной материи

Знание – сила
Леди Гага от декаданса: как маркиза Луиза Казати стала королевой эпатажа Леди Гага от декаданса: как маркиза Луиза Казати стала королевой эпатажа

Как середине XX века итальянская аристократка стала Леди Гагой своего времени

Правила жизни
Серебряный век Серебряный век

Дмитрий Чеботарев — о трендах, которые задают дальнейшее развитие кино

Men Today
4 типа пар, в которых женщины изменяют чаще, чем мужчины 4 типа пар, в которых женщины изменяют чаще, чем мужчины

В каких отношениях женщины изменяют чаще всего и почему?

Psychologies
Кладовая солнца Кладовая солнца

7 способов сделать темную квартиру светлее

Лиза
Ветер гуляет Ветер гуляет

«Инженерное» жилье, где техническая составляющая превалирует над декором

SALON-Interior
…И другие официальные лица …И другие официальные лица

Некоторые из тех, кто стоял за спиной лидеров «Большой тройки»

Дилетант
«Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам «Мне ни на что не хватает!»: 4 типа отношения к деньгам

Как нормализовать свое отношение к деньгам?

Psychologies
Падение Падение

Зло, которое все ищут где-то далеко, заключено в каждом отдельном человеке

Правила жизни
Здоровье в наследство Здоровье в наследство

Генетический скрининг супругов поможет избежать риска родить больного ребенка

Ведомости
Честность как концепция Честность как концепция

Как шефы относятся к чистоте концепции и что в целом думают о честной позиции?

Bones
Сомнолог: после 20 часов без сна мозг теряет способность мыслить трезво Сомнолог: после 20 часов без сна мозг теряет способность мыслить трезво

Префронтальная кора не может нормально работать, если человек не высыпается

Inc.
Учёные, стихотворцы и блохи Учёные, стихотворцы и блохи

Кто такой Князев — автор рукописи «Учёные и блохи» и как она появилось?

Наука и жизнь
Открыть в приложении