Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

«Добрая дочь Витовта» «Добрая дочь Витовта»

Для средневековой истории ребёнок на престоле — практически гарантия смуты

Дилетант
Аппетит приходит вовремя Аппетит приходит вовремя

Испытываете чувство вины по поводу своего пищевого поведения?

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Дело о наведённой порче Дело о наведённой порче

Русская деревня в XIX столетии вызывала у интеллигенции противоречивые чувства

Дилетант
В старой коллекции находок из Костёнок нашли три кроманьонских зуба В старой коллекции находок из Костёнок нашли три кроманьонских зуба

Ученые обнаружили три кроманьонских человеческих зуба в Костёнки-1

N+1
Тем временем в Лондоне Тем временем в Лондоне

Как юристы держав решали судьбу бывших руководителей нацистской Германии

Дилетант
Кружок, два глаза и улыбка: кто и когда придумал первый смайлик Кружок, два глаза и улыбка: кто и когда придумал первый смайлик

Как родилась идея смайлика, которая впоследствии изменила мир

ТехИнсайдер
Исследователи выяснили, что на самом деле способствует счастью человека Исследователи выяснили, что на самом деле способствует счастью человека

Ученые исследуют, что способствует счастью молодых людей

Inc.
Крепкий фундамент Крепкий фундамент

Особенности взаимоотношений российских яхтенных дилеров с британскими верфями

Y Magazine
Наиболее сохранившиеся животные ледникового периода Наиболее сохранившиеся животные ледникового периода

Эти доисторические животные дают возможность заглянуть в прошлое

ТехИнсайдер
Психолог здорового человека Психолог здорового человека

Женская психология: как она влияет на бизнес, личную жизнь и космические миссии

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Ноутбук: локализация в разрезе Ноутбук: локализация в разрезе

Как производится «глубоко российская» компьютерная техника

Монокль
Как коты меняют нашу жизнь Как коты меняют нашу жизнь

Подборка историй и фактов о вкладе мурчащих в развитие общества

Лиза
Юаневая экзотика Юаневая экзотика

Корпорация МСП заинтересовалась юаневыми бондами малого и среднего бизнеса

Ведомости
Жить свою жизнь Жить свою жизнь

Как начать новую жизнь в ситуации эмоционального выгорания?

Новый очаг
Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным Ученые обнаружили, что на самом деле сделало Марс красным

Краснота Марса вызвана не сухим ржавоподобным гематитом, как считалось ранее

Inc.
Как изменить поведение партнера или начальника: методы из коучинга Как изменить поведение партнера или начальника: методы из коучинга

Можем ли мы повлиять на поведение другого человека, и если да, то как?

Psychologies
Дэвид Линч Дэвид Линч

Правила жизни кинорежиссера Дэвида Линча

Правила жизни
Это точно моё! Это точно моё!

10 признаков того, что ты занимаешься своим делом

Лиза
Давайте отдыхать поездами Давайте отдыхать поездами

Как в России развивается железнодорожный туризм

Деньги
Честность как концепция Честность как концепция

Как шефы относятся к чистоте концепции и что в целом думают о честной позиции?

Bones
Наука в фантастике: эпизоды истории Наука в фантастике: эпизоды истории

Как появились ориентированные на подростков журналы, публикующие фантастику

Наука и жизнь
Свой или чужой Свой или чужой

Как судить человека, если судьба предопределила ему две роли — жертвы и палача?

Дилетант
Галилея 2000 лет назад Галилея 2000 лет назад

«Земля Галилейская» во времена Иисуса

Знание – сила
Подводный пылесос и чистящее желе: четыре российских технологии для борьбы с нефтяным загрязнением Подводный пылесос и чистящее желе: четыре российских технологии для борьбы с нефтяным загрязнением

Как решения используют в России по уборке нефтепродуктов?

Inc.
Эксперимент с медданными Эксперимент с медданными

Минздрав, Минцифры и Минэк смогли договориться об эксперименте с медданными

Ведомости
Такая красивая Такая красивая

Георгий Кардава ищет вдохновение на улицах и находит в женских лицах

Новый очаг
Мечты вредят вашему здоровью Мечты вредят вашему здоровью

Говорят, мечтать не вредно. А что, если наоборот?

СНОБ
Тихая роскошь Тихая роскошь

Пентхаус на берегу Верхнего озера с «парящим» кабинетом

SALON-Interior
Лариса Долина: «Я всегда верила в то, что моя звезда загорится» Лариса Долина: «Я всегда верила в то, что моя звезда загорится»

Лариса Долина не скрывает – в своей жизни она столкнулась со многими трудностями

Добрые советы
Открыть в приложении