Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

В копилку Греты: углекислота не только греет, но и отупляет В копилку Греты: углекислота не только греет, но и отупляет

Повышение уровня CO2 в земном воздухе беспокоит экологов уже давно

Популярная механика
Исследователи выяснили, что на самом деле способствует счастью человека Исследователи выяснили, что на самом деле способствует счастью человека

Ученые исследуют, что способствует счастью молодых людей

Inc.
Два часа Два часа

Как пробежать марафон с невероятным результатом

kiozk originals
Случайный поцелуй: измена или нет? Случайный поцелуй: измена или нет?

Пользователи Reddit ломают голову: можно ли считать изменой случайный поцелуй

Psychologies
«Перемолотый край, где сопки нетронуты, а долины истерзаны» «Перемолотый край, где сопки нетронуты, а долины истерзаны»

Желание восстановить историю семьи может привести к историческому расследованию

Дилетант
Коля Николай Коля Николай

Почему мужчины довольствуются серыми худи и черными кроссовками

СНОБ
Я тебя — что? Я тебя — что?

Как меняется смысл «ты» в культуре, отношениях и восприятии себя?

Seasons of life
Ты и вы Ты и вы

«Ты» и «вы» — стекла калейдоскопа, разделяющие мир на свое и чужое

Seasons of life
Дворянская честь и закон. Отрывок из книги «Когда велит совесть» Дворянская честь и закон. Отрывок из книги «Когда велит совесть»

Что предшествовало судебной реформе 1864 года

СНОБ
Погрузиться в сон Погрузиться в сон

Как научиться высыпаться, не меняя привычного ритма жизни

Лиза
Старый новый рэп Старый новый рэп

Как в рэп вернулась непоколебимая маскулинность и почему это не так плохо?

Men Today
Ученые разгадали научную загадку, которая будоражила человеческие умы практически 140 лет! Ученые разгадали научную загадку, которая будоражила человеческие умы практически 140 лет!

Математики доказали, что четырехчастное разбиение Генри Дьюдени оптимально

Inc.
Держи баланс Держи баланс

Как продвинуться в карьере и при этом сохранить здоровье

Лиза
Северный приоритет Северный приоритет

Как Россия пытается спасти Арктику от оттока населения?

Ведомости
Природные успокоительные и витаминные бомбы: 7 фруктов, богатых магнием Природные успокоительные и витаминные бомбы: 7 фруктов, богатых магнием

Получить суточную дозу магния можно, просто добавив в свой рацион эти продукты!

ТехИнсайдер
Кто особенно склонен к изменам: 3 ключевые психологические черты, подталкивающие к неверности Кто особенно склонен к изменам: 3 ключевые психологические черты, подталкивающие к неверности

Почему некоторые люди изменяют, а другие — нет?

Psychologies
Клетки сами лечат пациента Клетки сами лечат пациента

В России начинается волна развития биомедицинских клеточных технологий

Монокль
Важная деталь делового стиля: как правильно стирать галстуки, чтобы они выглядели великолепно Важная деталь делового стиля: как правильно стирать галстуки, чтобы они выглядели великолепно

Советы деловым людям: как правильно стирать галстуки

ТехИнсайдер
Девчонки на кухне Девчонки на кухне

«Программа «Еда как в сказке» с дочерьми — лучшее, что со мной случилось»

Новый очаг
У нас отмена У нас отмена

Какие механизмы стоят за молохом культуры отмены и насколько они прочны

Men Today
10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно 10 забытых триллеров 90-х, которые и сегодня смотрятся современно

Крепкие фильмы, которые остались в тени Квентина Тарантина и Мартина Скорсезе

Maxim
Абсолютный рекорд: в России существует железная дорога с шириной колеи 9 метров. Но зачем она нужна? Абсолютный рекорд: в России существует железная дорога с шириной колеи 9 метров. Но зачем она нужна?

Почему железные дороги в странах мира отличаются по ширине и какая самая широкая

ТехИнсайдер
Ломать не строить Ломать не строить

Что делать при покупке квартиры с неузаконенной перепланировкой

Лиза
«Моя Катрин — это брошенный ребенок» «Моя Катрин — это брошенный ребенок»

Героиня Софьи Шидловской — девочка-подросток Катрин, своенравная и беззащитная

OK!
Вкусно и постно Вкусно и постно

Выбираем продукты для здорового рациона в Великий пост

Добрые советы
Геолокация резидента Геолокация резидента

Зачем власти обновляют порядок актуализации информации о налоговом резидентстве

Ведомости
Комната снов Комната снов

Почему Дэвид Линч — больше чем режиссер

Men Today
Я никогда не ждала принца на белом коне Я никогда не ждала принца на белом коне

Актриса Валентина Ляпина размышляет о героине сказки «Царевна-лягушка»

Новый очаг
Темная история Темная история

Пигментация – не просто дефект кожи. Но как от нее избавиться?

Добрые советы
За свободу Ирландии! За свободу Ирландии!

Событие, благодаря которому яхта Asgard стала знаменитой на весь мир

Y Magazine
Открыть в приложении