Есть ли вещества, которые могут содействовать здоровой адгезии при лечении рака?

Наука и жизньНаука

Есть контакт! От клеточной адгезии к нетоксичной терапии рака

Доктор биологических наук Ольга Бочарова (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина), доктор фармацевтических наук Наталья Пятигорская (Первый МГМУ им. И. М. Сеченова), доктор медицинских наук Иван Стилиди (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина).

…Ввиду краткости нашей жизни мы не можем позволить себе роскошь заниматься вопросами, не обещающими новых результатов. Л. Д. Ландау

Любая противораковая терапия чревата побочными эффектами, потому что под удар попадают не только раковые клетки, но и вполне здоровые. Побочные эффекты порой оказываются столь тяжелы, что практически сводят на нет противораковый успех. Львиная доля исследовательских усилий в этой области посвящена поиску нетоксичной терапии, которая была бы безвредной в отношении организма, его тканей и органов. Но, конечно, в отношении опухолевых клеток такая терапия должна оставаться очень токсичной и очень агрессивной.

Наш собственный иммунитет, если можно так сказать, практикует нетоксичную терапию. Патологические клетки, злокачественные или инфицированные, должны быть уничтожены. Одни из главных исполнителей здесь — специальные лимфоциты, называемые цитотоксическими. Цитотоксический лимфоцит вводит в патологическую клетку свои агрессивные соединения (интерфероны, ферменты, оксид азота NO, дофамин и т. п.), которые запускают программу клеточного самоуничтожения (апоптоз), и в итоге клетка аккуратно разрушается. Важно, что токсические вещества вводятся из лимфоцита непосредственно в больную клетку. Лимфоциты не выливают своё лекарство абы где в надежде, что оно рано или поздно доберётся до цели, — их агрессивные соединения не проходят системно по всему организму, как это бывает, например, при лечении химиопрепаратами. Действия лимфоцитов безвредны для организма, будучи агрессивными только в отношении аномальных клеток. Залог этого — непосредственный контакт между лимфоцитом и целевой клеткой, который обеспечивается сложным адгезионным аппаратом.

Адгезия между клетками при опухолевом росте

Около 50 лет назад группа учёных из Института экспериментальной онкологии в составе тогдашнего Всесоюзного онкологического научного центра Академии медицинских наук СССР (впоследствии переименованного в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина) начала изучать адгезионные взаимодействия между клетками — в нормальной ткани, в опухолевой, а также в ткани, предрасположенной к опухолеобразованию. Клеточную адгезию нередко упрощают до прилипания или слипания клеток с субстратом или друг с другом. Однако это «прилипание» означает не просто механическую фиксацию, но и обмен специфическими сигналами, влияющими на состояние клеток. Ключевую роль в адгезии играют белки контактины-кадхерины. Было выявлено, что они повышают устойчивость ткани к злокачественному новообразованию, иными словами, подавляют рост опухолей. Сила сцепления между клетками (взаимная адгезивность) в ткани, обусловленная, вероятно, содержанием контактина в области межклеточного соединения, влияла на устойчивость ткани к опухолеобразованию*. Число высокоадгезивных участков в устойчивой ткани печени мышей оказалось в три раза больше, чем у мышей, предрасположенных к печёночным опухолям, что видно по электронной микроскопии.

* Маленков А. Г., Бочарова О. А., Модянова Е. А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Диплом на открытие № 330. Сборник кратких описаний открытий, внесённых в Государственный реестр открытий СССР // ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. М., ВНИИПИ, 1988, с. 30—31.

Межклеточные контакты гепатоцитов у мышей, устойчивых к гепатокарциномам (а) и предрасположенных к их возникновению (б). При экспериментальной попытке разъединить клетки они остаются соединёнными у мышей, устойчивых к опухолям, в отличие от мышей, предрасположенных к опухолям, что во многом обусловлено разницей в высокоадгезивных участках межклеточного соединения (помечены жёлтым).

Адгезия помогает клеткам оставаться в зрелом, дифференцированном состоянии. С помощью правильных адгезионных контактов клетки, так сказать, постоянно напоминают друг другу, чем они должны заниматься. Если контакт нарушен, клетка забывает про свои функции и пускается в пляс беспробудного размножения, то есть становится «асоциальной», опухолевой. На следующем этапе она теряет контактные молекулы, которые отвечают за взаимодействие с иммунитетом. Из-за этого цитотоксические лимфоциты, о которых говорилось выше, не могут состыковаться со злокачественными клетками**.

** Подробно об адгезионной динамике при злокачественном перерождении клеток рассказывается в статье: Бочарова О., Кучеряну В. Потеря контакта. Адгезия в биологии рака. «Наука и жизнь» № 2, 2023 г.

Контактные взаимодействия цитотоксического лимфоцита и опухолевой клетки

Дофамин запасается в гранулах CgB (где CgB — хромогранин В из семейства секреторных белков гранинов). Он способствует появлению на мембранах цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов адгезионных белков из группы β2 лейкоцитарных интегринов — в данном случае LFA-1. Интегрин LFA-1 стимулирует появление на опухолевых клетках адгезионных контррецепторов ICAM-1. На своей клетке ICAM-1 активируют рецепторы дофамина DRD1, которые дополнительно стабилизируют межклеточный контакт через взаимодействие специальных белков (ICOS–ICOSL). Дополнительные взаимодействия способствуют тому, что дофамин выходит из CgB-гранул и отправляется в опухолевую клетку вместе с гамма-интерфероном (IFNγ) и ферментами гранзимами через канал, образованный белком перфорином (который тоже синтезируется в лимфоците). Все эти соединения стимулируют активность CASP3 — фермента из группы каспаз, управляющих апоптозом, или программой клеточного самоуничтожения. Как результат, опухолевая клетка погибает. (Стрелочки и плюсы на рисунке указывают на активирующие-стимулирующие взаимодействия.) Так дофамин способствует контактным взаимодействиям между цитотоксическими лимфоцитами и опухолевыми клетками и, будучи сам токсическим веществом для опухолевых клеток, помогает их целенаправленно уничтожать.

Адгезионный аппарат существует не сам по себе. На него влияют биохимические, клеточные, физиологические процессы, которые, на сторонний взгляд, не должны иметь никакого отношения к межклеточному сцеплению. Например, дофамин «в миру» известен преимущественно как нейромедиатор, который используется в мозговых центрах, отвечающих за эмоциональную, мотивационную и двигательную сферы. Но кроме этого центрального дофамина есть дофамин периферический, основные запасы которого содержатся в тромбоцитах и лимфоцитах. Дофамин лимфоцитов способствует их миграции в опухоль и помогает им войти в контакт с опухолевыми клетками. А для самих опухолевых клеток дофамин является своего рода токсином, который подавляет их деление и развитие питающих их сосудов. Иными словами, дофамин играет довольно важную роль в иммуноадгезионных механизмах, обеспечивающих целенаправленную борьбу иммунных клеток с патологическими. При этом периферический дофамин зависит от центрального.

В связи с дофаминовыми механизмами мы неизбежно приходим к проблемам хронического стресса и старения, которые, среди прочего, бьют по дофаминергическим нейронам мозга. Потеря дофаминергических нейронов в мозге сказывается на периферическом дофамине со всеми вытекающими последствиями для клеточной адгезии***. Известно, что вероятность очень многих онкозаболеваний повышается с возрастом, то же самое говорят про хронический стресс. Значимую роль здесь играют возрастные и стрессовые адгезионные аномалии, возникающие в том числе из-за проблем с дофамином. Если мы поможем клеткам поддерживать в порядке их адгезионные механизмы, то, во-первых, сама ткань начнёт лучше сопротивляться появлению опухолей, во-вторых, иммунная система будет эффективнее истреблять опасные клетки, если они всё-таки появятся. Однако в поиске таких адгезиостимулирующих и адгезиокорректирующих инструментов нужно учитывать большой комплекс явлений, связанных с нервной системой и иммунитетом, со старением и стрессом.

*** См. статью: Бочарова О., Кучеряну В. Дофамин, старение, стресс и рак. «Наука и жизнь» № 2, 2021 г.

Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение. Это быстро и бесплатно.

Регистрируясь, я принимаю условия использования

Рекомендуемые статьи

Сколько стоит пить? Сколько стоит пить?

Каким будет место алкоголя в “новой нормальности”?

Men’s Health
Славный парень Робин Гуд Славный парень Робин Гуд

В Шервудском лесу среди вековых дубов живёт благородный разбойник Робин Гуд

Дилетант
Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед Биология на рубеже веков, или Сто лет тому вперед

Биология в 1900-х годах по темпам своего развития ничуть не отставала от физики

Знание – сила
Там, где остановилось время Там, где остановилось время

Брюгге — город, словно застывший в пространственно-временной капсуле

Знание – сила
5 маленьких дел, которые повысят производительность и поднимут настроение 5 маленьких дел, которые повысят производительность и поднимут настроение

Как мы можем повысить уровень своего счастья всего за несколько минут?

Inc.
Белое на белом Белое на белом

В суперъяхте Extra Time верфи Conrad Yachts есть много загадочных решений

Y Magazine
Кладовая солнца Кладовая солнца

7 способов сделать темную квартиру светлее

Лиза
Назойливая бывшая: как сохранить лицо, если экс-супруга не оставляет мужа в покое Назойливая бывшая: как сохранить лицо, если экс-супруга не оставляет мужа в покое

Как отстоять границы новой семьи, когда за них так и норовит зайти экс-партнер?

Psychologies
Сила – в музыке транзисторов. Асинхронный привод Сила – в музыке транзисторов. Асинхронный привод

Что помешало поставить асинхронные двигатели на ВЛ80К в роли тяговых?

Наука и техника
Выяснилось, что микропластик вызывает резистентность к 4 видам антибиотиков Выяснилось, что микропластик вызывает резистентность к 4 видам антибиотиков

Микропластик активно помогает бактериям развивать устойчивость к лекарствам

Inc.
Наедине с природой Наедине с природой

В этом доме идеальная для отдыха атмосфера размеренности и неторопливости

Идеи Вашего Дома
Личное пространство Личное пространство

Респектабельный интерьер в духе современной классики

SALON-Interior
Наводя мосты Наводя мосты

Глава «А-Клуба» Алина Назарова — о том, каково лидировать в исконно мужском деле

RR Люкс.Личности.Бизнес.
Старший Скаут России Старший Скаут России

В СССР Олега Пантюхова упоминали в приключенческой литературе для пионеров

Дилетант
Выхожу из стресса Выхожу из стресса

Как повысить стрессоустойчивость: 8 работающих лайфхаков

Лиза
Саксаулы вместо волн Саксаулы вместо волн

Аральское море сегодня стало символом экологической катастрофы

Вокруг света
Эллинг выходного дня Эллинг выходного дня

Этот небольшой дом на Финском заливе — бывший эллинг, то есть гараж для яхты

Идеи Вашего Дома
Научная мозаика Научная мозаика

Взаимосвязь картофеля с гипертонией, польза сиесты и разница между звездами

Санкт-Петербургский университет
Наш паровоз вперед летит Наш паровоз вперед летит

Одна из новинок проката — фильм режиссера Андрея Волгина «Красный шелк»

Монокль
Тем временем в Лондоне Тем временем в Лондоне

Как юристы держав решали судьбу бывших руководителей нацистской Германии

Дилетант
Клетки сами лечат пациента Клетки сами лечат пациента

В России начинается волна развития биомедицинских клеточных технологий

Монокль
Все на высоте Все на высоте

Пять причин поспешить к маммологу

Лиза
10 главных мифов о маникюре и уходе за ногтями: мнение ученого, работающего в бьюти-индустрии 10 главных мифов о маникюре и уходе за ногтями: мнение ученого, работающего в бьюти-индустрии

Какие мифы об уходе за ногтями являются самыми живучими

VOICE
Умереть по-христиански Умереть по-христиански

«Мы насилу довели его до смерти христианской»

Дилетант
Я всё смогу! Я всё смогу!

7 киногероинь, у которых стоит поучиться здоровой самооценке

Лиза
Гений чистой пустоты Гений чистой пустоты

Как Франческо Сбарро создал колесо без оси

Наука и жизнь
От любопытства до радикализма От любопытства до радикализма

Путь радикализации конспирологической идеи может быть пугающе коротким

Правила жизни
«Если нет хорошего города, построй его!» «Если нет хорошего города, построй его!»

Предприниматель Владимир Седов уже десять лет строит новый город — Доброград

Монокль
«Закрывают спортивные площадки, чтобы создать парковки» «Закрывают спортивные площадки, чтобы создать парковки»

Павел Зюзин о том, почему электромобили в России не приживутся

Монокль
В разряде достаточно рентабельных В разряде достаточно рентабельных

Сокращение урожайности снизило доходность сахарной свеклы

Агроинвестор
Открыть в приложении