Вирус здоровой крови
Считается, что гемофилия — проблема вырождающихся царских династий, но это вообще не так. Это просто редкое заболевание: на десять тысяч новорожденных мальчиков выпадает один случай. То есть каждый год в России рождается 50 детей, которым требуется лечение от гемофилии. Как болезнь вовремя распознать и можно ли ее вылечить, рассказывает Ольга Митяева, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией геномного редактирования МФТИ, заместитель директора Центра живых систем МФТИ.
Гемофилия — заболевание, которое ведет к нарушению гемостаза — способности организма сохранять кровь в жидком состоянии, останавливать кровотечения при повреждении сосудов, растворять тромбы, когда стенка сосуда восстановлена.
Когда мы получаем ранение, нарушается целостность сосудистой стенки. В этом случае организм принимает меры: эндотелий сосудов (тонкий внутренний слой поверхности сосуда) начинает выделять ряд сигнальных молекул, под воздействием которых тромбоциты скапливаются в месте разрыва, образуя первичную пробку и уменьшая кровопотерю. Это так называемый первичный, или клеточный, гемостаз. В ходе вторичного, или плазменного, гемостаза в дело вступает ряд факторов свертываемости крови, которые содержатся в плазме. Всего факторов свертываемости у человека «чертова дюжина» — 13.
Когда кровь не останавливается
Факторы свертываемости последовательно взаимодействуют, активируя друг друга. Они инициализируют превращение фибриногена в фибриновые волокна, которые составляют полимерную сеточку, укрепляющую эту пробку из тромбов, и образует плотную структуру, которая закрывает нарушение сосудистой стенки. Дальше рана заживает, и после этого этот тромб растворяется в кровотоке за ненадобностью.
Факторы свертываемости кодируются нашим организмом в геноме. Мутации в генах, кодирующих факторы крови, могут приводить к нарушениям работы системы гемостаза, причем это может быть как повышенное тромбообразование, так и, наоборот, снижение способности организма к остановке кровотечений. Нарушение всего лишь трех факторов свертываемости ведет к развитию гемофилии.
Гемофилия А — нарушение восьмого фактора свертываемости. В случае гемофилии В страдает девятый фактор. В случае наиболее редкой гемофилии С нарушается одиннадцатый фактор. В худших случаях этот фактор вообще отсутствует. Нарушается каскад реакций, и, как следствие, даже после небольших ранений, ушибов нарушается процесс свертываемости крови. Она просто не останавливается. Для человека с гемофилией даже небольшая царапина или синяк может стать фатальным.
Доставить нужный фактор
В зависимости от конкретной мутации проявления гемофилии могут быть разные — от небольших нарушений в свертываемости, когда кровь останавливается чуть медленнее, чем обычно, до ситуации, когда без внешних воздействий, без лекарственной фармподдержки кровотечение остановить нельзя, и человек умирает. Причем кровотечение может быть как внешним, так и внутренним. Бывает, молодой человек ничего не заметил и никаких внешних повреждений нет, но развивается внутреннее кровотечение, которое остановить еще сложнее, чем внешнее.
Полностью вылечить гемофилию нельзя — можно только поддерживать человека в более или менее стабильном состоянии. Логика простая: если в организме не хватает фактора свертываемости, значит, его надо туда доставить. И пациенты для поддержания необходимого уровня свертываемости просто получают регулярные инъекции этого фактора в виде белка. В зависимости от тяжести это может быть два раза в неделю, реже или чаще. Но это должны быть постоянные инъекции в течение всей жизни. Это так называемая заместительная терапия — пациент регулярно получает тот белок, который он сам не умеет производить, но он ему жизненно необходим.
В нашей лаборатории в разработке лекарства от гемофилии используется принципиально другой подход. Мы разрабатываем генотерапию. В нашем случае это доставка в организм здоровой копии гена. Мы решили: если нет гена, который кодирует здоровый белок, давайте доставим этот здоровый ген, с которого будет постоянно экспрессироваться здоровый белок.
Вектор для генотерапии
Но как доставить здоровый ген в организм, а именно в печень пациента? Наиболее перспективный подход к доставке генетического материала пациенту — это использование аденоассоциированных вирусных векторов, в которые пакуется здоровый ген и индуцируется пациенту.