Путь к мозгу лежит через микробиом
Бактерии, живущие внутри нас, теперь изучаются как полноценный человеческий орган. Новые исследования генетиков доказывают, что, воздействуя на них, можно корректировать множество заболеваний, включая аутизм и депрессию
Относительно новая теория о влиянии микробиома на развитие многих заболеваний, в которую мало кто верил каких-то двадцать лет назад, стала мейнстримом медицинской науки. Если в 2000-х единичные доклады и статьи по этой теме вызывали жаркие споры в научном сообществе, то в 2022 году по ней вышло порядка пяти тысяч публикаций. Считается, что совсем скоро количество открытий перейдет в практическую плоскость: появятся принципиально новые лекарства для лечения болезней мозга, нарушения обмена веществ, ожирения, сексуальных расстройств и даже для продления жизни.
Новый подход к исследованию микрофлоры человека заключается в расшифровке генов и белков всех бактерий, из которых она состоит, всестороннего анализа метаболитов бактерий и последующего выявления штаммов, «ответственных» за развитие или подавление отдельных патологий всего организма. Эти знания, в свою очередь, открывают возможность опосредованного влияния на здоровье пациента через корректировку его микробиома. Аналитики уже подсчитывают потенциальные обороты будущих продуктов в этой сфере — к примеру, по оценкам Data Bridge, в ближайшие несколько лет эта ниша будет расти темпом 22,95% в год и к 2029 году превысит 3 млрд долларов. Сами генетики убеждены, что метагеном (совокупность генетического материала бактерий, населяющих человека) станет частью персональных данных, без которых будет немыслима персонифицированная медицина.
Сейчас наука находится в начале пути — на этапах доклинического и клинического подтверждения надежных корреляций между составом микробиоты и течением конкретных заболеваний. Большой авторитет в этой области имеет группа российских ученых под руководством Валерия Даниленко, заведующего отделом генетических основ биотехнологии Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН. Результаты ее исследования на тему «микробиом — аутизм» недавно были опубликованы в Nature.
Мы поговорили с Валерием Даниленко о сложностях «микробиомной теории», ее региональном значении, многообещающих рыночных перспективах и ожидаемой поддержке в России.
— Валерий Николаевич, что хотят понять или найти ученые, исследуя микробиом человека?
— В современном понимании микробиом — это полифункциональный орган, который интегрирует взаимодействие различных систем и органов человека и в значительной степени определяет его коммуникацию с внешней средой. Ученые разных направлений — генетики, медики, нейрофизиологи, системные биологи, биоинформатики — пытаются найти ответ на вопрос, как функционирует эта сложная многоуровневая система. Но первоначально стояла более простая задача: понять, как функционирует ось «микробиота — кишечник — мозг», какие сигнальные системы и сигнальные молекулы осуществляют эту коммуникацию.
В 1998 году знаменитый британский доктор-нейробиолог Майкл Гершон опубликовал научную статью, в которой впервые дал определение «кишечная микробная экосистема — второй мозг»; впоследствии американский ученый профессор Марк Лайт развил эту идею. Его теория основывалась на экспериментальных данных о том, что бактерии, населяющие кишечник человека, способны синтезировать те же вещества, которые синтезируются нейронами головного мозга и центральной нервной системой. Речь идет о нейротрансмиттерах (серотонине, дофамине, гама-аминомасляной кислоте и других) и нейропептидах.
Такой подход был экстремально новым веянием в науке, научное сообщество его встретило скептически. Обсуждались вопросы, как синтезируемые бактериями вещества попадают в кровь, в мозг, ведь многие вещества неспособны пересечь гематоэнцефалический барьер… К тому же микробиом изменчив как на протяжении жизни отдельного человека, так и у разных представителей различных этнокультурально-региональных групп населения, в связи с чем возникали вопросы политкорректности темы — в ней многие видели явный намек на генетическое неравенство людей.
Исторически все это развивалось очень непросто. В МГУ меня, как генетика, учили, что гены отвечают примерно за четверть свойств и болезней человека, а две трети определяют внешние условия, социум. А тут, оказывается, микробиом опосредованно влияет на все, что с нами происходит. Но появились новые методы, прежде всего метагеномное секвенирование; все больше научных групп стали изучать микробиом человека; поддержали это направление авторитетные в своих областях ученые из США, Канады, Нидерландов. В дальнейшем было установлено, как синтезируемые бактериями вещества упаковываются в мембрану (везикулы) и легко проникают в кровяное русло, преодолевают гематоэнцефалический барьер и посредством метилирования, ацетилирования и других хорошо известных сейчас механизмов запускают ряд изменений в мозге. Появились также данные, что есть биомаркеры микробиома, которые коррелируют с онкологическими заболеваниями, и соответственно, понимание, что эти знания можно использовать в иммунотерапии рака.
Все это способствовало росту интереса к этому направлению и росту инвестиций в него. Сегодня микробиом изучается как все другие органы человека, стало общепризнанным определение: микробиом (микробиота) — это новый эндокринный орган, второй мозг человека. Есть понимание, что именно здесь может произойти прорыв в решении многих проблем, таких как аутизм, метаболический синдром, ожирение и даже онкология. Уже не выглядит неправдоподобной гипотеза, что микробиом в большой степени определяет вкусовые качества, сексуальное поведение, когнитивные свойства, способность человека к обучению, и все это можно корректировать, воздействуя на состояние микробиома.
— А что изначально влияет на становление микробиома, какие факторы способствуют формированию его наилучшей, здоровой версии?
— Считается, что в период нахождения в утробе матери кишечник ребенка относительно стерилен. Далее вступают в силу факторы формирования микробиома: это и способ рождения — естественный или кесарево сечение; тип вскармливания — молоко матери или специальное детское питание. Первый период становления этого органа длится до трех лет, в это же время наиболее активно формируется мозг, так как бактерии, населяющие ребенка, в значительной степени определяют его эпигенетическое формирование, влияя на становление мозга путем метилирования, ацетилирования и других эпигенетических модификаций генетического материала (ДНК) мозга. Формирование микробиома неразрывно связано с формированием центральной нервной системы и мозга человека на протяжении его жизни. Выяснилось, что тип питания, стиль жизни, окружающая среда, прием лекарств и стрессы различной природы на протяжении всей жизни влияют на композицию генов штаммов разных видов бактерий, населяющих кишечник человека. Как это происходит и какова роль микробиома в этом процессе — одна из интереснейших тем развития современной науки.
Восемь ключевых бактерий
— Известен ли «золотой стандарт» микробиома, и как его можно вычислить для всех людей или конкретного человека?
— Как и любой другой орган человека, микробиоту можно охарактеризовать с точки зрения метагеномики, генетики, микробиологии, биохимии, физиологии, медицины. Существует несколько международных баз данных, описывающих микробиом здоровых и больных людей из различных регионов мира: геномные, протеомные, метаболомные, омиксные и др. Все это стало возможным благодаря тому, что лет семь-восемь назад ученые осознали необходимость описания микробиома в норме, то есть его «золотого стандарта» для популяции определенных групп людей и для каждого человека индивидуально. Наша группа из отдела генетических биотехнологий Института общей генетики имени Вавилова, параллельно с исследователями из Бельгии, ввела понятие сигнатуры «ген(-ы) — бактерия (вид, штамм)» для характеристики метагеномных результатов микробиома.
Известно, что микробиом кишечника населяют около тысячи видов различных бактерий. Эти организмы, в частности хорошо известные бифидобактерии и лактобациллы, синтезируют много полезных веществ с иммуномодулирующей, нейромодулирующей и противовоспалительной активностью. На первом этапе мы определили, какие виды бактерий содержат гены, ответственные за продукцию веществ, важных для здорового поддержания функционирования организма человека. В итоге был выявлен «золотой стандарт» — сигнатура для микробиомов, секвенированных на тот период метагеномов здоровых людей. Сигнатура представлена восемью ключевыми видами бактерий, содержащих в своем геноме около десятка генов, кодирующих вещества с нейромодулирующей активностью. Сигнатуру, характеризующую состояние микробиома человека, следует уточнять на протяжении его жизни. Собственно, так же как и параметры, характеризующие любой другой орган. Сигнатуры «бактерия/ген» были позднее определены для характеристики иммуномодулирующего и противовоспалительного потенциала микробиомов. Это позволит создать диагностикумы, с помощью которых можно будет распознавать наличие в микробиоме определенных генетических комбинаций бактерий, и диагностировать заболевания, развитие которых коррелирует с состоянием микробиоты.
— Есть ли понимание, что первично при развитии патологий, которые доказанно коррелируют с состоянием микробиоты, — нарушение микробиома или функциональный сбой в организме, который, возможно, и влечет за собой изменение бактериального состава кишечника?
— Это типичный вопрос: что было раньше, яйцо или курица? Различные заболевания коррелируют с нарушением определенных композиций генов микробиоты, но что первично, зависит от конкретного заболевания. В некоторых на основе анализа ретроспективных данных уже экспериментально показано, что первичным является изменение микробиома. Один из примеров — исследования микробиома людей, приехавших на определенный срок в Арктику. Они попадают туда после прохождения медосмотров абсолютно здоровыми, но оказываются в нестандартных для себя условиях — с иной продолжительностью дня, температурным режимом, солнечной активностью, циркадными ритмами и так далее. Первым на эти «стрессы» реагирует микробиом. Сначала у людей начинается дисбиоз, а через несколько месяцев диагностируется депрессивное состояние и кардиологические заболевания. Через полгода они уже вынуждены уезжать обратно.
В случаях с COVID-19 наблюдается обратная связь, здесь уже нарушения микробиома являются следствием изменения работы органов, а потом уже эти нарушения запускают последующий каскад реакций в организме. Кстати, одно из предположений: первичный иммунный ответ на вирус может быть также связан с состоянием микробиома. Определенные бактерии в микробиоме могут синтезировать вещества, способствующие устойчивости к ковидной инфекции, и уничтожать вирус. Это объясняет, почему одни люди, даже прошедшие вакцинацию, заболевают этим вирусом, а другие — нет.
Аутизм и депрессия
— В фокусе ваших исследований — влияние микробиома на развитие неврологических заболеваний. Какие здесь результаты?
— Да, мы изучаем воздействие микробиома на развитие аутизма у детей, паркинсонизма, депрессивных состояний. В частности, в июне вышла публикация в Nature Neuroscience с нашим участием, в которой мы концептуально суммировали достижения и перспективы исследований в области «микробиом — аутизм» и предложили на примере аутизма новые параметры, которые могут применяться в диагностике; мы называем их «функциональной архитектурой заболевания». Это понятие интегрирует сигнатуру, описывающую микробиом в норме и патологии, и биомедицинские параметры состояния организма.
Детский аутизм — заболевание комплексное и гетерогенное по своей природе. Установлена корреляция заболевания с изменением композиции микробиома. Мировая наука по этому направлению только в начале пути. Не будем спешить. Мне лично одно очевидно: терапия через коррекцию микробиома — это перспективный путь лечения некоторых форм аутизма. Мы также активно занимаемся поиском решения проблемы депрессии, связанной со многими факторами, в том числе с постковидным синдромом и нахождением людей в горячих точках. Планируем создавать препараты, которые могли бы восстанавливать микробиом и снимать симптомы депрессивных состояний.
Мы считаем, что в этой области можно быстро перейти к персонифицированной медицине, по крайней мере к регионально адаптированной, для поддержания здоровья отдельных групп населения, использующих определенную пищу, живущих в конкретных условиях окружающей среды, включая специфику социальных отношений. Причем это должны быть национальные проекты, поскольку исходно оцифрованный микробиом разных этнорегиональных групп населения сильно отличается.
— Насколько известно, у вас в разработке препараты от депрессии. Что это за лекарства, на каком они этапе и когда планируете выпускать их на рынок?
— Препараты нового поколения, которые мы разрабатываем как антидепрессант, называются психобиотики. Тот, который уже создан, состоит из трех штаммов: Bifidobacterium longum GT-15, Bifidobacterium adolescentis 150, Lactobacillus brevis 47f. Каждый из этих штаммов был выделен из кишечника организма условно здорового человека. Исследования in vivo и in vitro показали их высокую антидепрессивную активность. Геномы этих штаммов были секвенированы, осуществлен протеомный, транскриптомный и метаболомный анализ, которые позволили выявить комплекс метаболитов, отвечающих за их высокие антидепрессивные свойства. Эти метаболиты — белки, ферменты и низкомолекулярные вещества, обладающие нейромодулирующей, иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Каждый из этих штаммов уникален по своим свойствам. В настоящее время завершаются доклинические исследования эффективности и безопасности действия препарата на основе всех трех штаммов. Полученные штаммы запатентованы, и их основные свойства опубликованы в научных журналах с высоким импакт-фактором. Сейчас они находятся на стадии завершения доклинических испытаний, в следующем году планируем провести их клинические исследования в Психиатрической клинической больнице № 1 имени Н. А. Алексеева (она же «Кащенко») и Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского.
Первоначально планируем зарегистрировать их как БАДы, чтобы упростить процедуру доклиники. Будем испытывать их не как основное лекарство, а в комплексе с уже известными антидепрессантами и смотреть, насколько повышается эффективность лечения. Если будут хорошие результаты, будем проводить исследования уже как полноценного лекарственного средства, которое в дальнейшем будет использоваться в комбинации с антидепрессантами. При депрессии фармабиотики, продуцирующие определенные метаболиты, нужно будет принимать постоянно.
Что не так в пробиотиках
— Сейчас для коррекции нарушений микрофлоры кишечника используются пробиотики, которые содержат определенные виды полезных бактерий. Их недостаточно, чтобы поддерживать здоровье микробиома?
— Пробиотики как БАДы — огромный сегмент мирового бизнеса. Как правило, компании не желают и не имеют возможности тратить большие деньги на их детальное исследование. Существующее регулирующее законодательство не требует проведения исследований механизмов их действия, влияния их на композицию микробиома пациента и так далее. Эти исследования вообще недоступны огромному множеству производителей пробиотиков, они могут быть проведены только в нескольких хорошо оснащенных и подготовленных лабораториях мира. Поэтому о большинстве сегодняшних пробиотиков можно говорить лишь как о БАДах для здоровых людей, которые, к сожалению, не предназначены для коррекции конкретных патологий, ассоциированных с нарушением определенного состава микробиоты.
Чтобы лечить людей, нужны лекарственные препараты — фармабиотики, для которых установлен механизм действия, активные ингредиенты, проведены доклинические и клинические испытания; для которых охарактеризованы постбиотики — метаболиты пробиотиков, продуцируемые микроорганизмами. Только в этом случае можно полагаться на терапевтический эффект препаратов и рассматривать их как лекарство. Сейчас это направление только набирает обороты в своей практической реализации, но уже в ближайшие годы мы ожидаем большого прорыва в этой области.
В настоящее время единицы фармабиотиков представлены европейскими производителями; завтра на рынок хлынет масса таких препаратов на основе метаболитов бактерий микробиоты. Появятся также лечебные продукты питания, поддерживающие организм при разных заболеваниях — онкологии, депрессиях, когнитивных нарушениях, сильных физических нагрузках. Разные линейки таких продуктов будут разрабатываться для отдельных категорий людей, работающих в определенных условиях или страдающих определенными заболеваниями. Это будут абсолютно новые продукты, характеризующиеся новыми параметрами — не калориями, не содержанием витаминов, белков и жиров, а наличием нейротрансмиттеров, иммуномодулирующих веществ, метаболитов с противовоспалительной активностью.
— Как обстоят дела с законодательной базой для практического внедрения новой терапии?
— Наверняка во многих странах она в разработке, а Россия в этом плане находится впереди планеты всей. В конце 2020 года у нас был принят закон «О биобезопасности», в котором дано четкое определение микробиома, сказано, что его нужно беречь, что на него негативно влияют многие факторы, в том числе прием антибиотиков, и что при создании новых антибиотиков нужно обязательно проводить исследования их потенциального воздействия не только на почки и печень, но и на микробиом.
— Каким вы видите развитие этого направления в научном и практическом плане в России?
— Я отслеживаю все, что происходит в мире, и оцениваю возможности для прорыва в практической области. Перспективы развития однозначно видны. Кадры есть. На данный момент имеются сложности с поставкой реактивов и материалов в Россию, но при желании все можно делать. Считаю, что нужна национальная программа по микробиому, лечебным и функциональным продуктам питания. И поскольку медико-биологические проблемы — это поле деятельности ФМБА России, я видел бы это ведомство координатором данного направления. Здесь можно довольно быстро, за три-пять лет, создать новое перспективное направление в науке, адекватные технологии и новую отрасль промышленности. Создание национальной программы будет толчком к формированию крупного бизнеса по этому направлению под эгидой заинтересованной госкорпорации и Минпромторга.
Хочешь стать одним из более 100 000 пользователей, кто регулярно использует kiozk для получения новых знаний?
Не упусти главного с нашим telegram-каналом: https://kiozk.ru/s/voyrl