Иммунные регуляторы против иммунного брака
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2025 года присуждена Мэри Бранков (Институт системной биологии, Сиэтл, США), Фредерику Рамсделлу (Sonoma Biotherapeutics, США) и Симону Сакагути (Университет Осаки, Япония) «за открытия в области периферийной иммунной толерантности».
Иммунитет узнаёт опасных микробов по их молекулам: специальные рецепторы связываются с этими молекулами и запускают обширную сеть защитных реакций, избавляя организм и от самих патогенов, и от заражённых клеток. То же самое происходит, когда иммунитет сталкивается со злокачественными клетками, которые в той или иной мере отличаются по молекулярному портрету от здоровых. При этом иммунная система здоровые клетки не атакует. Казалось бы, что тут загадочного: если иммунитет использует рецепторы к каким-то молекулам, то эти рецепторы должны быть в геноме. Но не всё так просто. Патогенов — бактерий, вирусов, грибков, простейших — на свете очень и очень много. Значит, и рецепторов для них понадобилось бы тоже очень много — настолько, что в нашем геноме элементарно не нашлось бы места, чтобы хранить эту прорву информации. Очевидно, что иммунная система пользуется каким-то механизмом, который позволяет ей бороться с самыми разными патогенами без специальной записи о них в ДНК. Такой механизм есть, однако он работает так, что иммунитет должен был бы неизбежно бить не только по патогенам, но и по здоровым клеткам. И коль скоро этого не происходит, у иммунитета должно быть что-то, что обеспечивает его толерантность по отношению к нашим собственным органам и тканям. Чтобы понять, что за механизм тут работает, нужно вернуться к иммунным рецепторам.
Откуда у иммунных клеток так много рецепторов?
Точности ради нужно сказать, что некоторые рецепторы, предназначенные для распознавания опасности, действительно в готовом виде записаны в ДНК. Но они узнают не конкретный патоген, а сразу большую группу патогенов. Например, среди них есть рецептор, распознающий белок бактериального жгутика (а жгутик имеется у множества бактерий), и рецептор, распознающий куски наружной мембраны грамотрицательных бактерий; есть рецептор, распознающий вирусные двуцепочечные РНК, и т. д. Такие рецепторы задействованы в системе врождённого иммунитета. Они есть как у иммунных, так и у некоторых неиммунных клеток.
Клетки и молекулы врождённого иммунитета начинают работать очень быстро, и во многих случаях им удаётся ограничить зону инфекции (в том числе с помощью воспаления), избавиться от инфицированных клеток и уничтожить патоген, будь он вирусом, бактерией или чем-то ещё. Но напор вирусов, бактерий и прочих патогенов нередко превосходит усилия врождённого иммунитета с его малоспецифичными рецепторами. Причины тут разные: от особенностей работы иммунных клеток и молекул до способности микробов уворачиваться от иммунной атаки. И тогда врождённый иммунитет, сам продолжая работать, включает адаптивный, или приобретённый, иммунитет.
Специальные клетки врождённого иммунитета поглощают патогены, перерабатывают их и предъявляют фрагменты их молекул клеткам адаптивного иммунитета — лимфоцитам. Говоря более специальным языком, антиген-презентирующая клетка предъявляет (презентирует) антиген другой клетке, чтобы усилить иммунный ответ и повысить его эффективность. (Под антигеном подразумевается любая субстанция, вызывающая иммунный ответ.) Лимфоциты же способны направить свою атаку против конкретного вируса или бактерии, а потом ещё и запомнить на будущее, как выглядел патоген, с которым они боролись. И когда говорят про огромное количество разных видов рецепторов, умеющих целенаправленно распознавать определённый патоген, то имеют в виду именно лимфоцитарные рецепторы для распознавания антигенов.
Лимфоциты делятся на две большие группы, В-клетки и Т-клетки. Т-лимфоциты борются с инфекцией, непосредственно взаимодействуя с патогеном и заражёнными клетками, В-лимфоциты производят антитела, которые специфично связываются с патогенами и заражёнными клетками, обезвреживают их и своим присутствием указывают другим компонентам иммунитета, что нужно уничтожить. В-лимфоциты, которые перешли к производству большого количества антител против конкретного патогена, называют плазмоцитами.
И рецепторы В-клеток (BCR, B-cell receptors), и рецепторы Т-клеток (TCR, T-cell receptors), и антитела относятся к большому суперсемейству белков иммуноглобулинов. Как и у всех белков, информация о них записана в ДНК, однако записана она особым образом. В иммуноглобулине есть кусок, которым он связывается с антигенами. Этот кусок состоит из нескольких блоков. Некоторые из них записаны в ДНК сразу во многих вариантах. Для наглядности здесь можно представить книгу, в которой одна и та же глава повторяется сорок четыре раза, причём текст на каждой из копий страниц будет в какой-то мере отличаться от других. (Число «сорок четыре» взято не просто так — именно столько повторяющихся, но отличающихся вариантов есть в одном из иммуноглобулиновых сегментов в геноме человека.) Таких глав в иммуноглобулиновой «книге» несколько.
И вот в жизни развивающегося В- или Т-лимфоцита наступает момент, когда ДНК этих вариантов перемонтируется так, что каждый многовариантный иммуноглобулиновый сегмент остаётся только в одном варианте, остальные просто выбрасываются. Лимфоцит редактирует собственную иммуноглобулиновую «книгу», но редактура эта почти случайна, нет цели оставить какой-то один вариант, и множество незрелых лимфоцитов редактируют свою иммуноглобулиновую ДНК независимо от других. Более того, ферменты, которые занимаются монтажом иммуноглобулиновых кусков ДНК*, делают это так, что в определённых местах появляются случайные нуклеотиды — буквы генетического текста, которых не было в исходной ДНК (можно сказать, что в том варианте главы, которая осталась в книге, появились новые предложения). Наконец, в этих многовариантных главах есть так называемые гипервариабельные зоны. Уже после того, как монтаж кусков завершился, в этих зонах происходят точечные мутации — одни нуклеотиды меняются на другие. Если сравнивать с общей частотой мутаций по всему геному, в гипервариабельных зонах они происходят едва ли не в миллион раз чаще.
* Монтаж иммуноглобулиновой ДНК называется V(D)J-рекомбинацией, где V, D, J — обозначения тех самых сегментов, которые присутствуют во многих вариантах и из которых при монтаже (рекомбинации) остаётся только один. За описание механизма V(D)J-рекомбинации Судзуми Тонегава был удостоен в 1987 году Нобелевской премии по физиологии и медицине.
За кадром у нас осталось много важных подробностей, касающихся устройства иммуноглобулинов, отличий антител от В- и Т-клеточных рецепторов и т. д. Но общая схема тут одна: благодаря случайному монтажу кусков генетического текста, случайным добавкам нуклеотидов, сопровождающим этот монтаж, и случайным мутациям повышенной частоты, которые происходят в гипервариабельных зонах иммуноглобулиновой «книги», лимфоцитам удаётся генерировать великое множество как антител, так и рецепторов. По некоторым подсчётам, их разнообразие достигает порядка квадриллиона, то есть 10