Санкт-Петербургский университетНаука
Спокойствие и не только спокойствие
Исследователи СПбГУ продемонстрировали, что активация рецептора следовых аминов TAAR1 эффективно подавляет агрессивное поведение, вызванное полным отсутствием серотонина в мозге. В дальнейшем этот результат поможет в разработке лекарственных препаратов, направленных на коррекцию патологических форм агрессии.
Рецепторы следовых аминов (TAARs) — это биологические «датчики», которые активируются продуктами распада аминокислот. Эти рецепторы есть почти у всех позвоночных. У человека активны шесть: ТAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8, TAAR9. Большинство из них находятся преимущественно в обонятельном эпителии и выполняют хемосенсорную функцию, то есть принимают, передают и анализируют химические сигналы внутри организма и из внешней среды.
ТAAR1 занимает особое положение. Он обнаружен в лимбической системе и префронтальной коре — областях мозга, отвечающих за эмоции и сознательную регуляцию поведения. Однако функции и механизмы работы TAAR1 изучены не полностью.
В последние годы этот рецептор привлекает пристальное внимание специалистов как потенциальная мишень для психотропных препаратов. В ходе исследований знания о TAAR1 постепенно расширяются. Ученые Института трансляционной биомедицины СПбГУ изучают, какова роль этого рецептора в регуляции аффективных состояний. В недавней работе они показали, что его активация специфическим агонистом (молекулой-активатором. — Прим. ред.) способна устранять аномально высокую социальную агрессию у лабораторных животных. Это позволяет говорить о возможности агонистов TAAR1 корректировать расстройства, связанные с потерей самоконтроля.
Ни шагу назад
Ученые продемонстрировали эффекты от активации ТAAR1 в эксперименте с участием лабораторных крыс с измененным геномом. У этих животных «выключен» ген, ответственный за образование триптофангидроксилазы-2 (TPH2) — фермента, который участвует в биосинтезе серотонина в центральной нервной системе. Поэтому в мозге таких крыс вообще не вырабатывается «гормон счастья». «Когда только создавали эту линию крыс, предполагалось, что отсутствие серотонина приведет к глубоким нарушениям развития или окажется летальным. Ничего этого не случилось, но у животных значительно повысился уровень агрессии», — рассказывает Илья Сергеевич Жуков, кандидат биологических наук, научный сотрудник СПбГУ (Институт трансляционной биомедицины).
В природе агрессия помогает крысам создавать иерархию в стае: самцы дерутся, чтобы выяснить, кто будет главным. Конфликты между ними, как правило, ритуализированы и непродолжительны — часто менее минуты. Победителем обычно становится более крупная и взрослая особь. Она подавляет более мелкую, которая затем принимает позу подчинения (переворачивается на спину). После этого атаки прекращаются. Если иерархия установилась, количество д рак в стае сводится к минимуму.
Ученые СПбГУ проводили оценку уровня агрессии крыс с помощью поведенческого теста «резидент — интрудер» («хозяин — чужак»). Он считается золотым стандартом для подобного рода исследований. В рамках теста самца помещают на семь дней в отдельную клетку для стимуляции его территориального инстинкта. Затем к нему подсаживают самца-интрудера, и между ними происходит конфликт. Хозяин начинает защищать свою территорию от чужака, исследователи отслеживают, как долго и как именно он это делает.
Нейробиологи Университета провели такой тест с двумя группами крыс. В одной из них было 10 особей с полным отсутствием серотонина (линия TPH2-KO), во второй (контрольной) — 10 животных без генетических изменений (линия Wistar, WT).
В первой части эксперимента ученые СПбГУ сравнили поведение крыс TPH2-KO и животных WT. Резидентам подсаживали интрудеров, масса тела которых была либо на 50 % меньше, либо на 30 % больше их собственной. В результате крысы из группы контроля вели себя в соответствии с природной нормой: атаковали более мелкого противника только до момента его подчинения, а при встрече с более крупной особью быстро прекращали сопротивление и затем избегали конфликта. Крысы TPH2-KO продемонстрировали принципиально иную стратегию. Их встреча с более мелким интрудером проходила так же, как и у крыс WT. Но при контакте с более крупным противником резиденты TPH2-KO отказывались подчиняться, несмотря на заведомо проигрышное положение из-за своей массы тела. На протяжении всего 10-минутного теста они инициировали повторные атаки, даже несмотря на то, что их многократно «укладывали на лопатки». Со временем крупные интрудеры переставали реагировать на провокации. Но TPH2-KO не успокаивались и продолжали попытки склонить их к конфликту.
«Этот результат позволил нам предположить, что ключевым мотивационным фактором агрессии у крыс без серотонина является не стремление доминировать как таковое, а неспособность распознать и принять сигналы социального поражения. Их агрессия носит выраженный социальный характер и направлена на получение более высокого ранга. При этом их не останавливают объективные препятствия», — поясняет Илья Жуков.
По его словам, полученные данные также могут указывать на более важную, чем считалось ранее, роль нейромедиаторных систем в формировании когнитивных и личностных характеристик, таких как целеустремленность и способность соблюдать субординацию.
Без раздражения
Во второй, ключевой части эксперимента исследователи СПбГУ вводили всей группе крыс TPH2-KO молекулу-активатор ТAAR1 и через 10 минут снова проводили тест «хозяин — чужак». Ученые обнаружили, что поведение животных с полным отсутствием серотонина нормализовалось: продолжительность атак и их паттерн значительно изменились и перестали сильно отличаться от этих же показателей у крыс с нормальной выработкой «гормона счастья». Поведение TPH2-KO после схватки с более крупными противниками тоже поменялось: животные перестали провоцировать их после своего проигрыша.
«Поскольку TAAR1 экспрессируется в нейронах префронтальной коры и лимбической системы, его активация, скорее всего, запустила каскад реакций. Есть несколько гипотез, каких именно», — говорит Илья Жуков. Согласно одной из них, TAAR1 может влиять на активность белков-транспортеров или рецепторов к глутамату. Глутамат, в свою очередь, является предшественником ГАМК — основного тормозного нейромедиатора. Усиление торможения под воздействием ГАМК в ключевых цепях, регулирующих агрессию, могло способствовать снижению возбудимости нейронов. Вторая гипотеза заключается в том, что TAAR1 может физически взаимодействовать с дофаминовыми D2-рецепторами и модулировать их активность. Блокада D2-рецепторов является классическим механизмом действия антипсихотических препаратов, некоторые из которых также снижают агрессивность в доклинических испытаниях. Согласно третьей гипотезе, TAAR1 способен влиять на чувствительность или плотность некоторых подтипов постсинаптических серотониновых рецепторов, частично компенсируя дефицит самого «гормона счастья». Какая именно из гипотез верна — предстоит выяснить в следующих экспериментах.
Прицельное действие
Полученный учеными результат демонстрирует, что TAAR1 является ключевым модулятором агрессивного поведения в условиях полного серотонинового дефицита. А значит, этот рецептор — перспективная мишень для создания принципиально новых лекарственных средств.
С их помощью, вероятно, получится корректировать агрессию при психотических приступах из-за шизофрении и при комплексном посттравматическом стрессовом расстройстве. Кроме того, ряд независимых научных исследований подтверждает связь между истощением серотониновой системы и агрессией, направленной как на других, так и на себя. То есть потенциально активаторы TAAR1 могут помочь снижать риск возникновения актов психологического насилия и суицидальных эпизодов. Также растет количество публикаций, в которых показано, что агонисты TAAR1 эффективны в том числе при маниях, депрессии, тревожном расстройстве и синдроме дефицита внимания и гиперактивности.
Одним из важных преимуществ препаратов на основе агонистов TAAR1 может стать их высокий профиль безопасности. «Многие современные антипсихотики обладают серьезными побочными действиями, в частности вызывают значительное увеличение массы тела, — отмечает Илья Жуков. — Этот эффект связан не только с повышением аппетита, но и со снижением скорости основного обмена. Если потребление пищи можно проконтролировать, то спровоцированные лекарством метаболические нарушения скорректировать крайне сложно».
Некоторые исследования указывают на способность агонистов TAAR1 снижать аппетит и массу тела подобно известному семаглутиду (торговое название «Оземпик». — Прим. ред.). Можно предположить, что будущие препараты на основе активаторов TAAR1, вероятно, будут лишены такой нежелательной побочной реакции, как набор веса, возможно, даже помогут его снижать. Это открывает перспективы для их использования как в монотерапии, так и в комбинации с другими психотропными средствами, в том числе между курсами терапии препаратами с выраженным побочным эффектом в виде увеличения массы тела.
«Современная психофармакология движется в сторону разработки более селективных лекарственных молекул, воздействующих на конкретные звенья патогенеза и минимизирующих побочные действия. Рецепторы семейства TAAR, в первую очередь TAAR1, представляют собой именно те мишени, которые позволят реализовать этот подход на практике», — резюмирует исследователь.
Важно
Подробные результаты работы ученых СПбГУ опубликованы в журнале Frontiers in Psychiatry, в статье Trace amine-associated receptor 1 agonist reduces aggression in brain serotonin-deficient tryptophan hydroxylase 2 knockout rats.
DOI: 10.3389/ fpsyt.2024.1484925
Факт
Следовые амины — это крошечные «осколки» аминокислот, образующиеся в процессе их метаболизма. Отщепление аминов происходит с помощью ферментов декарбоксилаз, которые есть как в организме человека, так и у бактерий. Именно поэтому большое количество следовых аминов можно найти в ферментированных продуктах, например в сыре и вине.
Источник: Biomolecula
Что почитать
Ученые СПбГУ выяснили, какую роль рецептор следовых аминов TAAR5 играет в регуляции эмоционального состояния. Подробнее об этом — в материале «Мишень для антидепрессанта» в журнале «Санкт-Петербургский университет» № 5 за 2021 год.
Нейробиологи Университета проверили, как блокирование рецептора следовых аминов TAAR1 влияет на половое поведение мышей. Результаты исследования можно найти в статье «Сохранить влечение и снизить агрессию: „способности“ рецептора TAAR1» в журнале «Санкт-Петербургский университет» № 2 за 2023 год.
Хочешь стать одним из более 100 000 пользователей, кто регулярно использует kiozk для получения новых знаний?
Не упусти главного с нашим telegram-каналом: https://kiozk.ru/s/voyrl