Игры в Бога
Как мы уже можем редактировать геном
В этом году одобрения на клинические испытания получили сразу несколько препаратов с фантастическими эффектами, подобными тем, что описаны в Библии: они помогают слепым прозреть, а глухим — начать воспринимать звуки. Так, в апреле американские врачи приступили к экспериментам с лекарством Otarmeni от компании Regeneron, исправляющим мутации в гене OTOF, который отвечает за выработку белка, необходимого для передачи звука от внутреннего уха к мозгу. Двенадцать детей с врожденной глухотой, получивших одноразовую инъекцию этого препарата, стали слышать настолько хорошо, что смогли отказаться от кохлеарных имплантов, а у троих из них полностью восстановился слух. Еще одна компания из США, Life Biosciences, начинает лечение пациентов с глаукомой и другими нейродегенеративными заболеваниями глаз препаратом ER-100, который, доставляя в клетки сетчатки инструкции для временной активации OSK-факторов, восстанавливает функцию нейронов, передающих визуальную информацию из глаза в мозг.
В России в апреле этого года законодательно закрепили понятие индивидуальных генотерапевтических препаратов — они будут изготавливаться под конкретного пациента и не требуют регистрации. Центр под такую терапию уже строит РНИМУ им. Н. И. Пирогова, где разрабатывают генные методы лечения болезни Альцгеймера, хронической ишемической сердечной недостаточности и некоторых форм глиом. Над созданием генных препаратов, восстанавливающих сетчатку глаза, работают в Научном центре трансляционной медицины университета «Сириус».
Означает ли это, что медицина близка к победе над любой болезнью, вызванной мутацией в генах, и в скором времени от всех недугов мы будем лечиться не таблетками, а одним уколом, меняющим ДНК?
Уколоться и забыть
Клиническое применение генной терапии сегодня ограничивается коротким перечнем орфанных заболеваний, среди них спинальная мышечная атрофия, серповидноклеточная анемия, бета-талассемия, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна. Для лечения используются два метода. Первый — когда ген в клетке не работает совсем и его нужно заменить на функционирующий: в этом случае клетки модифицируются ex vivo (вне организма). Сначала их «изымают» у пациента, затем модифицируют, размножают до достаточного количества и вводят обратно в организм. Для доставки исправного гена, как правило, используются векторы на основе вирусов, реже — другие физические и химические методы: генная пушка, электропорация, магнетофекция, сонопорация, применение различных наночастиц (из кремния, золота, фосфата кальция, липидов). Но применение этого метода ограничено, как правило, заболеваниями крови (клетки крови проще всего изъять из организма и вернуть обратно).
Второй метод используется, когда в паре генов один работает нормально, а другой — плохо. В этом случае доставлять копию гена бессмысленно — нужно починить ту, которая есть у пациента.
В основе редактирования и в первом, и во втором случае, как правило, лежит инструмент CRISPR/Cas9, разрезающий ДНК в заданном месте; исследуются и другие «молекулярные ножницы» — например, base editing, что позволяет заменить одну «букву» ДНК без разреза, и prime editing, работающий по принципу «копировать — вставить». Ученые полагают, что полноценное освоение редакторов со временем приведет к генной революции в медицине.
«Настоящий переход к редактированию генома произошел совсем недавно, и связан он с появлением в 2023 году первой одобренной CRISPR-терапии — Casgevy. Она применяется при серповидноклеточной анемии и бета-талассемии и стала историческим прецедентом, поскольку впервые врачи целенаправленно изменяют ДНК пациента и используют это как лекарство. Тем не менее таких терапий пока единицы, и они остаются сложными и дорогими», — поясняет руководитель научных коммуникаций медико-генетического центра Genotek Екатерина Суркова.
Сама процедура лечения, по словам эксперта, остается тяжелой. В случае CRISPR-терапий заболеваний крови у пациента сначала берут собственные стволовые клетки, затем редактируют их в лаборатории и затем возвращают обратно. Перед этим проводится химиотерапия, чтобы освободить место для новых клеток, поэтому лечение, по сути, напоминает трансплантацию костного мозга. Именно эта часть терапии связана с основными рисками: подавлением иммунитета, инфекциями, токсическими эффектами и другими осложнениями.