Борьба с истощением CAR-Т-лимфоцитов повысила эффективность иммунотерапии рака
Американские исследователи обнаружили ген, играющий ключевую роль в процессе истощения Т-лимфоцитов. В эксперименте на лабораторных мышах удаление этого гена повысило эффективность наиболее перспективной иммунотерапии рака с использованием лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами. Результаты работы опубликованы в Journal for Immunotherapy of Cancer.
Принцип технологии химерных антигенных рецепторов (сhimeric antigen receptor, CAR) состоит в том, что у собственных цитотоксических Т-лимфоцитов человека заменяют основной рецепторный комплекс (TCR + CD3), необходимый для распознавания чужеродных клеток, на CAR, специфичный по отношению к конкретному виду рака. Химерными такие искусственные рецепторы называют, поскольку они состоят из разных по происхождению модулей: фрагмента моноклонального антитела (scFv) для распознавания опухолевого антигена, шарнирной области, активирующего домена (CD3ζ), а также различных коактиваторов, регуляторов экспрессии и других трансгенов. Для получения CAR-Т-лимфоцитов из крови пациента забирают его собственные клетки, с помощью вирусного вектора вводят в них составной ген химерного рецептора, культивируют на питательной среде и вводят их обратно в организм. Там трансгенные лимфоциты распознают опухоль и активируются, атакуя ее клетки и выделяя цитокины — интерферон γ (ИФ-γ), фактор некроза опухолей α (ФНО-α) и другие, привлекающие различные иммунные клетки.
В клинических испытаниях CAR-Т-лимфоциты позволяли добиться полного излечения рака и предотвратить его повторное развитие у ряда пациентов. Однако подобных успехов удавалось достичь преимущественно при новообразованиях крови. Победить рак других тканей организма оказалось сложнее; одной из основных причин этого было быстрое истощение лимфоцитов в опухолевом микроокружении. Такие истощенные клетки постепенно утрачивают эффекторные функции, такие как синтез цитокинов (ИФ-γ, ФНО-α) и уничтожение раковых клеток,